(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210999858.8 (22)申请日 2022.08.19 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属同济 医院 地址 430030 湖北省武汉市解 放大道1095 号 申请人 武汉生物样本库有限公司 (72)发明人 汪道文　刘浩　余思克　 (74)专利代理 机构 南京纵横知识产权代理有限 公司 32224 专利代理师 徐瑛 (51)Int.Cl. G16B 20/50(2019.01) G16B 40/20(2019.01) G16B 50/30(2019.01)G06N 20/00(2019.01) (54)发明名称 一种可变剪接扰乱 突变位点的预测方法、 装 置、 设备及 介质 (57)摘要 本发明公开了一种可变剪接扰乱突变位点 的预测方法、 装置、 设备及介质。 所述预测系统包 含训练好的混合模型MLCsplice， 所述混合模型 MLCsplic e用于： 根据输入的突变位点信息， 采用 预设的机器学习算法计算所输入突变位点在基 因组中作为可变剪接扰乱突变位点的可能性得 分， 根据可能性得分预测可变剪接扰乱突变位点 致病性； 将所述基因组划分为五个不同区域， 包 括外显子区、 核心供体区、 延伸供体区、 核心受体 区和延伸受体区。 本发明通过四个独立测试集和 三个应用集系统地比较了MLCsplic e与现有方法 的预测效能， 发现本发明MLCsplice的预测效能 突出且稳定， 有利于临床上来预测突变位点对基 因可变剪接的影响。 权利要求书2页 说明书14页 附图6页 CN 115458053 A 2022.12.09 CN 115458053 A 1.一种可变剪接扰乱突变位点的预测方法， 其特征在于， 包含训练好的混合模型 MLCsplice， 所述混合模型MLCsplice用于： 根据输入的突变位点信息， 采用预设的机器学习 算法计算所输入突变位点在基因组中作为可变剪接扰乱 突变位点的可能性得分， 根据可能 性得分预测可变剪 接扰乱突变位 点致病性； 将所述基因组划分为五个不同区域， 包括外显子区、 核心供体区、 延伸供体区、 核心受 体区和延伸受体区。 2.根据权利要求1所述的一种可变剪接扰乱突变位点的预测方法， 其特征在于， 所述预 设的机器学习算法包括XGBo ost、 CGBo ost、 LightGBM。 3.根据权利要求1所述的一种可变剪接扰乱突变位点的预测方法， 其特征在于， 所述外 显子区指 外显子首尾端的各三个核苷酸碱基， 所述核心供体区指内含子经典剪接供体位点 下游的第1个核苷 酸碱基到第4个核苷酸碱基， 所述延伸供体区指内含子经典剪接供体位点 下游的第5个核苷酸碱基到第11个核苷酸碱基， 所述核心受体区指内含子经典剪接受体位 点上游的第1个核苷酸碱基到第10个核苷酸碱基， 所述延伸受体区指内含子经典剪接受体 位点上游的第1 1个核苷酸碱基到第48个核苷酸碱基。 4.根据权利要求1所述的一种可变剪接扰乱突变位点的预测方法， 其特征在于， 所述突 变位点信息包括染色体号、 位 点、 碱基突变 类型。 5.根据权利要求1所述的一种可变剪接扰乱突变位点的预测系统， 其特征在于， 所述混 合模型MLCspl ice的训练方法包括： S1、 预测分数集的获取： 将包含有可变剪接扰乱突变位点和非可变剪接扰乱突变位点 的原始训练集按照所述不同区域进行划分， 然后分别用现有 预测方法对上述不同区域的突 变位点的剪接效应进行预测， 获得所述不同区域预测分数 的二维矩阵数据， 每一行是一个 突变位点， 每一列是一种预测方法的预测分数； S2、 对获得的预测 分数进行预处理： 如果突变位点存在预测 分数的缺失， 采用Scikit ‑ learn中的KNN算法对其进行填补； 并使用Phred ‑scaled分数对所有预测分数进行归一化处 理； S3、 将S2处理后的预测分数按3:1的位点比例划分为 内部训练集和内部验证集， 采用现 有的机器学习算法对不同区域进行模型的构建； S4、 针对S3构建的模型， 采用内部训练集十折交叉验证的AUROC值、 内部验证集AUROC 值、 内部训练集和内部验证集的MCC值、 独立测试集的MCC值作为评估指标， 筛选出所述不同 区域对应的机器学习算法模型。 6.根据权利要求5所述的一种可变剪接扰乱突变位点的预测方法， 其特征在于， 所述步 骤S1中的原始训练集中： 可变剪接扰乱突变位点来自于DBASS、 HGMD， 非可变剪接扰乱突变 位点来自于gn omAD、 ExAC、 dbSNP； 所述步骤S4采用的独立测试集包含： MFASS、 Vex ‑seq、 2019 ‑2021年文献数据库包含的 突变位点和ClinVar数据库。 7.根据权利要求1所述的一种可变剪接扰乱突变位点的预测方法， 其特征在于， 所述可 能性得分为0～1之间的分数； 预测所述外显子、 核心供体区、 延伸供体区、 核心受体区和延伸受体区的可变剪接扰乱 突变位点致病性的阈值分别为0.43、 0.48、 0.19、 0.51和0.47。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115458053 A 28.一种可变剪 接扰乱突变位 点的预测装置， 其特 征在于， 包括： 模型训练模块， 用于根据划分好的基因组不同区域， 进行模型训练， 得到训练好的混合 模型MLCspl ice； 预测模块， 用于将需要预测的突变位点信息输入训练好的混合模型MLCsplice， 输出预 测结果， 进一步包括： 采用预设的机器学习算法计算所输入突变位点作为可变剪接扰乱突 变位点的可能性得分， 根据可能性得分预测可变剪 接扰乱突变位 点致病性。 9.一种计算机设备， 其特征在于， 所述计算机设备包括处理器、 存储器， 以及存储在所 述存储器上并可被所述处理器执行的计算机程序， 其中所述计算机程序被所述处理器执行 时， 实现如权利要求1～7任一项所述的可变剪 接扰乱突变位 点的预测方法。 10.一种计算机可读存储介质， 其特征在于， 所述计算机可读存储介质上存储有计算机 程序， 其中所述计算机程序被处理器执行时， 实现如权利要求1～7任一项所述的可变剪接 扰乱突变位 点的预测方法。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115458053 A 3