(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210718859.0 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 山东大学 地址 250012 山东省济南市历下区文化西 路44号 (72)发明人 姜新义　陈晨　荆卫强　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 郑平 (51)Int.Cl. A61K 9/06(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种仿生可注射多肽水凝胶的制备及应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 涉及一种仿 生可注射多肽水凝胶的制备及应用。 本发明使用 9‑芴甲氧羰基(Fmoc)修饰的细胞外基质衍生的 层粘连蛋白肽DDIKVAV(Fmoc ‑DDIKVAV)和具有免 疫刺激作用的多肽FTKPRF(Fmoc ‑FTKPRF)作为水 凝胶单体。 该单元进一步利用氢键、 疏水作用、 π‑π堆积等非共价键力可在37℃条件 下短时间 内自组装形成水凝胶。 该仿生杂合多肽水凝胶具 有可注射性能且可作为药物储库植入肿瘤手术 后形成的空腔中， 使所载药物以稳定可控的速 率、 合适的浓度在手术后形成的空腔局部内缓慢 释放， 从而充分发挥药效杀伤残余肿瘤细胞， 避 免全身用药引起的毒副作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 115040472 A 2022.09.13 CN 115040472 A 1.一种仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备 方法， 其特 征在于， 包括： 将Fmoc‑DDIKVAV和Fmoc‑FTKPRF多肽溶解在缓冲液中， 得到混合溶 液I； 向所述混合溶 液I加入NaOH溶 液， 使固体颗粒完全溶解， 得到溶 液II； 将溶液II的pH值调节至中性， 触发自组装， 即得。 2.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述 Fmoc‑DDIKVAV和Fmoc‑FTKPRF多肽质量比为均为1～1.5： 1～1.5 。 3.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述缓冲 液为PBS缓冲液， pH＝7.2 ～7.4。 4.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， Fmoc ‑ DDIKVAV与缓冲液的质量体积比为1mg： 20～ 25 μl。 5.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， NaOH溶液 的浓度为0.25～0.3 M。 6.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， 在磁力搅 拌下， 滴加NaOH溶 液， 磁力搅拌的速度为5 0～80rpm min‑1。 7.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， 采用HCl 溶液调节pH值， H Cl溶液的浓度为0.1～0.2M 。 8.如权利要求1所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶的制备方法， 其特征在于， 所述自组 装在涡旋搅拌下进行， 涡旋时间为1～ 2分钟。 9.权利要求1 ‑8任一项所述的方法制备的仿生杂合可注射多肽水凝胶。 10.如权利要求9所述的仿生杂合可注射多肽水凝胶， 其特征在于， 用于制备手术后肿 瘤治疗的药物或术后空腔局部递药系统。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115040472 A 2一种仿生可 注射多肽水凝胶的制备及应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 涉及一种腔内可注射多肽水凝胶制备方法及 其在 术后肿瘤中的应用。 背景技术 [0002]公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解， 而不必然 被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技 术。 [0003]恶性肿瘤已成为严重威胁人民健康的重要社会问题之一， 其病程进展快， 死亡率 高， 五年生存率低。 目前针对脑肿瘤以及其他肿瘤的脑转移； 骨肿瘤以及其他肿瘤的骨转 移； 黑色素瘤等恶性肿瘤临床上常采用手术切除的方式， 通过对原发病灶或转移病灶做部 分或大部分切除， 从而减少肿瘤负荷， 缓解患者临床症状， 为进一 步放化疗创造条件。 [0004]脑胶质瘤是中枢神经系统最常见肿瘤， 因其病灶部位的特殊性及复杂性至今仍是 诸多肿瘤治疗中最为棘手且最具挑战性的课题之一。 其中星形细胞瘤(Astrocytoma)占胶 质瘤的70 ‑80％。 而多型性神经胶母细胞瘤(Glioblastoma  Multiform； GBM)属恶性程度最 高的星形细胞瘤。 多 形性神经胶质母细胞瘤五年存活率不超过10％。 由于GBM呈恶性浸润性 生长， 与正常组织无明显分界， 肿瘤组织周围正常脑组织中均可检测到GBM星形侵袭灶， 且 多生长在大脑组织中重要结构， 如基底节， 中央沟区， 丘脑， 脑干等部位， 不仅手术难以全 切， 而且术后易复发。 术后辅助放化疗 无论从理论还是实践上， 均被证实对恶性脑胶质瘤效 果不佳， 并且副作用较大， 往 往导致病人的生存质量大为下降。 [0005]脑转移是恶性肿瘤治疗失败的常见原因之一， 通常临床处理比较困难， 实体瘤脑 转移患者的数量是原发性脑肿瘤的10倍， 发生脑转移瘤患者的中位生存期时间约为5个月。 对于脑转移治疗， 对于占位效应明显的脑转移灶， 首选手术治疗， 术后辅以全身化疗、 靶向、 免疫、 放射治疗等综合治疗； 对于难以手术根治性切除的患者， 可以先行神经导航下立体定 向活检取 得病理结果， 后续 根据病理结果给予全身化疗、 靶向、 免疫、 放 射治疗等综合治疗。 [0006]骨肿瘤是一类多样化的疾病， 根据其形成的方式主要分为原发性骨肿瘤和转移性 骨肿瘤。 原发性骨肿瘤是肿瘤细胞不可控生长直接形成的一种肿瘤性骨组织或类骨组织的 恶性骨肿瘤。 大约20 ‑34％的原发恶性骨肿瘤为骨肉瘤， 其在儿童和青少年常见的恶性肿瘤 种类中发病率高居第三位。 虽然从上世纪七十年代起通过辅助化学治疗已经使患者十年生 存率从30％提高到了50％， 但是预后仍然不够理想。 并且自从九十年代 开始， 患者十年生存 率止步不前， 没有得到进一步的提升。 转移性骨肿瘤在临床上则更为常见。 癌症骨转移是一 种癌症并发症， 在65 ‑80％的乳腺癌和前列腺癌晚期患者身上都会出现。 虽然甲状腺癌、 肺 癌和肾癌晚期患者骨转移的发生几率稍低， 但也高达35 ‑42％。 而且随着癌者患者的生存期 延长， 骨转移的发生几率稳步上升。 癌症骨转移后形成的转移 性骨肿瘤通常很难治愈， 并且 随着病情的发展会引起病理性骨折、 高血钙及神经压迫等并发症， 给患者带来巨大的痛苦 。 [0007]皮肤黑色素瘤是一种具有高度侵袭性的癌症， 其发病率在全球范围内不断增加，说　明　书 1/5 页 3 CN 115040472 A 3