(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221071759 9.5 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 重庆大学 地址 400030 重庆市沙坪坝区正 街174号 (72)发明人 梁爽　王贵学　胡霖霖　张坤　 潘博　周健　王静海　王阔　 李曼曼　 (74)专利代理 机构 北京中誉至诚知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11858 专利代理师 霍丽惠 (51)Int.Cl. A61K 31/704(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 47/64(2017.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种靶向纳米药物复合物及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种靶向纳米药物复合物及 其制备方法， 所述复合物为脂质体包覆阿霉素或 其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述脂质体 中含有靶向肽 ‑脂质分子共价偶联物， 所述靶向 肽具有SEQ  ID NO.1的氨基酸序列。 本发明通过 在脂质体中含有靶向肽 ‑脂质分子共价偶联物， 提高阿霉素在肿瘤部位的富集量， 从而获得很好 的抑瘤效果。 权利要求书1页 说明书4页 序列表1页 附图2页 CN 115040526 A 2022.09.13 CN 115040526 A 1.一种靶向纳米药物复合物， 所述复合物为脂质体包覆阿霉素或其药学上可接受的 盐， 其特征在于， 所述脂质体中含有靶向肽 ‑脂质分子共价偶联物， 所述靶向肽具有SEQ  ID  NO.1的氨基酸序列。 2.根据权利要求1所述的复合物， 所述靶向肽 ‑脂质分子共价偶联物为磷脂聚乙二醇马 来酰亚胺与所述靶向肽的反应产物。 3.根据权利要求1所述的复合物， 所述脂质体由二棕榈酰磷脂酰胆碱、 胆 固醇和所述靶 向肽‑脂质分子共价偶联物制成。 4.根据权利要求3所述的复合物， 所述靶向肽 ‑脂质分子共价偶联物在脂质体中的摩尔 比为0.2‑1.0％。 5.根据权利要求1 ‑4任意一项所述的复合物， 所述靶向纳米药物复合物的平均粒径为 100‑200纳米。 6.权利要求1 ‑5任意一项所述的靶向纳米药物复合物的制备 方法， 所述制备 方法包括： (1)制备脂质体； (2)将脂质体与阿霉素或其药 学上可接受的盐进行混合孵 育。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 所述制备脂质体的步骤包括： 将混合脂质分子的乙 醇溶液放入容器中， 置于旋转蒸发仪上旋转蒸发， 加入PBS溶液， 置于旋转蒸发仪上旋转水 化8‑16小时， 直至脂质分子膜充分分散于溶液中， 0 ‑4℃水浴超声， 使用脂质体挤出仪， 采用 聚碳酸酯薄膜反复挤出， 即可 得到靶向脂质体溶 液。 8.权利要求1 ‑5任意一项所述的靶向纳米药物复合物在制备抑制肿瘤的药物中的应 用。 9.根据权利要求8所述的应用， 所述肿瘤选自宫颈癌、 急性白血病、 恶性淋巴瘤、 乳腺 癌、 卵巢癌、 膀胱癌、 甲状腺癌、 前列腺癌、 睾丸癌、 胃癌或肝癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115040526 A 2一种靶向纳米药物复合物及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 具体涉及一种靶向纳米药物复合物及其制备 方法。 背景技术 [0002]阿霉素是一种抗肿瘤抗生素， 可抑制RNA和DNA的合成， 对RNA的抑制作用最强， 抗 瘤谱较广， 对多种肿瘤均有作用， 属周期非特异 性药物， 对各种生长周期的肿瘤细胞都有 杀 灭作用。 [0003]在临床上， 阿霉素有着较大的毒副作用。 主要包括： 影响骨髓造血功能， 表现为血 小板及白细胞减少； 心脏毒性， 严重时可出现心力衰竭； 可见到恶心、 呕吐、 口腔炎、 脱发、 高 热、 静脉炎及皮肤色素沉着等； 少数患者有发热、 出血性红斑及肝功能损害。 这些毒副作用 严重限制了阿霉素的临床应用。 [0004]随着医疗技术的发展， 人们尝试将脂质体用作阿霉素的载体。 临床结果表明， 阿霉 素脂质体的毒副作用显著减少， 药物半衰期明显延 长， 药效也有 所提升。 为了进一步提高 阿 霉素的治疗效果， 通过将其制备成靶向纳米药物复合物成为 新的研究热点。 [0005]例如， 中国专利申请CN114209853A公开了一种 双配体修饰的肝癌靶向脂质体的制 备方法及应用， 其步骤如下： 将大豆卵磷脂、 胆固醇、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇 2000、 连接上TAT肽的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇1000用适量氯仿溶解； 将溶解后 溶液减压旋转蒸发形成均匀的透明质膜， 而后真空干燥； 在干燥后的透明质膜中加入适量 的连接上SP94肽的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇3400； 该发明中， 以阿霉素为模 型药 物， 包载于SP94和TAT共修饰的脂质体内， 待脂质体通过靶向作用到达肝癌细胞内部后， 释 放阿霉素， 发挥良好的抑瘤效果， 降低药物副作用。 [0006]再例如， 中国授权专利CN113440610B公开了一种共载CD73抗体和阿霉素的脂质体 及其制备方法和 应用， 其中， 所述共载CD73抗体和阿霉素的脂质体内为包裹有阿霉素的脂 质核心， 脂质核心外修饰有CD73抗体， 并且CD73抗体通过偶联在磷脂PEG活性酯胶束上， 然 后修饰于脂质核心表面。 该发明提供的共载CD73抗体和阿霉素的脂质体降低了在三阴性乳 腺癌治疗中 阿霉素的耐药性和毒副作用， 改善阿霉素在体内的生物分布， 提高生物利用度， 并扭转了三阴性乳腺癌肿瘤内的免疫微环境， 使其转化为热肿瘤， 实现了对三阴性乳腺癌 的较好的治疗效果。 [0007]再例如， 中国授权专利CN112891381B公开了一种 细菌壁修饰的脂质体载阿霉素的 制备方法及其应用， 包括将大豆卵磷脂、 胆固醇、 阿霉素溶于有机溶剂中， 旋转蒸发， 得到干 燥的脂质膜； 将 脂质膜水化， 并在水化的同时添加细菌壁， 得到DOX ‑BW‑LP； 所述细菌壁为金 黄色葡萄球菌的细菌壁。 该发明将细菌壁融合脂质体制备成免疫脂质体， 作用于人舌鳞癌 细胞， 发现本发明制备 的金黄色葡萄球菌的细菌壁对巨噬细胞具有免疫调节作用， 诱导巨 噬细胞向M1型极化， 增强巨噬细胞对肿瘤细胞的识别和吞噬功能， 实现对肿瘤的杀伤和抑 制肿瘤生长的功能， 同时利用将细菌壁融合脂质体载阿霉素， 实现化疗和免疫治疗对肿瘤 的多重作用， 为口腔癌的免疫 治疗提供新思路。说　明　书 1/4 页 3 CN 115040526 A 3