(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221072620 6.7 (22)申请日 2022.06.24 (71)申请人 苏州恒瑞 迦俐生生物医药 科技有限 公司 地址 215000 江苏省苏州市高新区科技城 锦峰路8号 (72)发明人 顾晓雷　 (74)专利代理 机构 苏州科洲知识产权代理事务 所(普通合伙) 3243 5 专利代理师 李奎锋 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 47/61(2017.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 39/395(2006.01)A61P 35/00(2006.01) C07K 16/22(2006.01) (54)发明名称 一种混合物及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种混合物及其制备方法， 包 括： 栓塞微球、 冻干保护剂、 大分子药物、 聚电解 质， 制备方法包括栓塞微球的冻干处理、 栓塞微 球对大分子药物的包载， 聚电解质 膜的包覆。 该 发明能够有效提高栓塞微球对大分子药物的包 载效率， 延长大分子药物的释药时间， 在临床应 用中有着广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 CN 114983975 A 2022.09.02 CN 114983975 A 1.一种混合物， 其特征在于， 包括： 栓塞微球、 冻干保护剂、 大分子药物、 聚电解质， 所述 聚电解质通过静电作用与所述大分子药物互相吸 附且所述聚电解质为单层吸 附或多层吸 附。 2.根据权利要求1所述的一种混合物， 其特征在于， 所述聚电解质包括正电荷聚电解 质、 负电荷聚电解质。 3.根据权利要求2所述的一种混合物， 其特征在于， 所述正电荷聚电解质包括聚赖氨 酸、 羧甲基壳聚糖， 所述负电荷聚电解质包括海藻酸钠、 聚天冬氨 酸、 透明质酸钠、 羧甲基纤 维素钠。 4.根据权利要求2或3所述的一种混合物， 其特征在于， 所述正电荷聚电解质和所述负 电荷聚电解质为可降解聚电解质。 5.根据权利要求1所述的一种混合物， 其特征在于， 所述大分子药物包括贝伐单抗， 且 所述大分子药物的浓度选取5mg/mL ‑20mg/mL范围内任一浓度值。 6.一种混合物的制备 方法， 其特 征在于， 包括： (1)栓塞微球的冻干处理： 将所述栓塞微球去除水分， 加入1％ ‑3％浓度的蔗糖溶液作 为所述冻干保护剂冻干 栓塞微球， 得冻干球； (2)对大分子药物的包载： 将所述冻干球与所述大分子药物的溶 液混合， 得 载药微球； (3)聚电解质膜的包覆： 将所述载药微球置于所述负电荷聚电解质的溶液中， 温和震荡 混合， 将混合溶液静置并去除上清液， 使用纯化水清洗， 后将所述正电荷聚电解质的溶液加 入， 温和震荡混合， 将混合溶液静置并去除上清液， 使用纯化水清洗， 重复加入所述负电荷 聚电解质的溶 液和所述 正电荷聚电解质的溶 液， 得多层聚电解质薄膜。 7.根据权利要求6所述的一种混合物的制备方法， 其特征在于， 所述负电荷聚电解质的 溶液和所述 正电荷聚电解质溶 液浓度选取0.5mg/mL ‑2.0mg/mL范围内任一浓度值。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114983975 A 2一种混合物及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及医用材料技术领域， 具体的涉及一种栓塞微球包载大分子药物的制备 方法， 尤其是 涉及包载贝伐单抗药物微球的制备 方法。 背景技术 [0002]经导管动脉化疗栓塞术(TACE),是用导管选择肿瘤供血动脉， 将栓塞物注入到病 变器官的供应血管内。 对于目前不能接受肿 瘤切除、 肝移植的HCC患者， TACE已经成为肝癌 治疗的核心手段。 目前研究以及应用最为广泛的栓塞剂为栓塞微球。 然而， TACE的一个主要 局限性是残余存活肿瘤会通过激活大量低氧反应基因的表达来诱导血管内皮生长因子 (VEGF)的持续表达， 这导致了新生血管的形成和微血管密度的增加， 最终限制了其治疗效 果。 [0003]贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体， 是美国第一个获得FDA批准上市的抑制肿 瘤血管生成的药物， 能有效抑制VE GF的表达。 然而， 目前研究表明栓塞微球对贝伐单抗的释 药时间为6小时， 短暂的释药时间限制了药物在临床上的应用。 [0004]因此， 延长栓塞微球对贝伐单抗的缓释时间对于临床研究具有重要意义， 这可以 更大程度的提高临床治疗效果。 发明内容 [0005]本发明在于提供一种包载贝伐单抗栓塞微球的制备方法， 以提高栓塞微球对大分 子药物的包载， 延长药物在栓塞微球内的释放时间。 [0006]本发明的一个方面， 提供了一种混合物， 包括： 栓塞微球， 冻干保护剂， 大分子药 物， 聚电解质， 所述聚电解质薄膜通过静电作用与所述大分子药物互相吸附。 [0007]作为一种优选方案， 所述聚电解质包括 正电荷聚电解质、 负电荷聚电解质。 [0008]作为一种优选方案， 所述正电荷聚电解质包括聚赖氨酸、 羧甲基壳聚糖， 所述负电 荷聚电解质包括海藻酸钠、 聚天 冬氨酸、 透明质酸钠、 羧甲基纤维素钠。 [0009]作为一种优选方案， 所述正电荷聚电解质和所述负电荷聚电解质为可降解聚电解 质。 [0010]作为一种优选方案， 所述大分子药物包括贝伐单抗， 且所述大分子药物的浓度选 取5mg/mL ‑20mg/mL范围内任一浓度值。 [0011]本发明的第二方面， 提供了一种混合物的制备 方法， 包括： [0012](1)栓塞微球的冻干处理： 将所述栓塞微球去除水分， 加入1％ ‑3％浓度的蔗糖溶 液作为所述冻干保护剂冻干 栓塞微球， 得冻干球； [0013](2)对大分子药物的包载： 将所述冻干球与所述大分子药物的溶液混合， 得载药微 球； [0014](3)聚电解质膜的包覆： 将所述载药微球置于所述负电荷聚电解质的溶液中， 温和 震荡混合， 将混合溶液静置并去除上清液， 使用纯化水清洗， 后将所述正电荷聚电解质的溶说　明　书 1/5 页 3 CN 114983975 A 3