(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210729175.0 (22)申请日 2022.06.24 (71)申请人 华中科技大 学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路 1037号 (72)发明人 杨光　李晓宏　周俊杰　卜琳琳　 孙志军　 (74)专利代理 机构 华中科技大 学专利中心 42201 专利代理师 孙杨柳 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61K 38/48(2006.01)A61K 47/69(2017.01) A61K 47/61(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 7/04(2006.01) B22F 9/24(2006.01) B22F 1/054(2022.01) (54)发明名称 具有光热和免疫治疗作用的多功能水凝胶 及制备与应用 (57)摘要 本发明涉及一种具有光热和免疫治疗作用 的多功能水凝胶及制备与应用， 属于生物医用材 料技术领域。 首先制备金纳米笼(AuNCs)并负载 免疫检查点抑制剂， 然后与凝 血酶(TB)共负载于 可生物降解的氧化细菌纤维素(OBC)水凝胶中。 本发明构建的复合水凝胶能防止肿瘤术后大量 出血， 其良好的光热转化性质能诱导肿瘤细胞 发 生免疫细胞原性死亡， 且能实现免疫检查点抑制 剂在肿瘤切除部位的可控释放， 通过光热效应与 免疫检查点抑制剂协同增效抗肿瘤免疫应答， 可 应用于防治肿瘤切除后的复发和转移。 该材料制 备方法简单， 生物安全性及疗效高， 具有重要的 医学应用价 值。 权利要求书1页 说明书6页 附图9页 CN 115089709 A 2022.09.23 CN 115089709 A 1.一种具有光热和免疫治疗作用的多功能水凝胶， 其特征在于， 所述水凝胶为氧化细 菌纤维素水凝胶； 其中氧化细菌纤维素 的网络结构 中负载有金纳米笼， 氧化细菌纤维素表 面负载有凝血酶； 所述金纳米笼为中空多孔的立方结构， 金纳米笼表面和/或中空结构负载 有免疫检查 点抑制剂。 2.如权利要求1所述的具有光热和免疫治疗作用的多功能水凝胶， 其特征在于， 所述免 疫检查点抑制剂为α P D‑1、 α PD‑L1或CTLA ‑4。 3.如权利要求1或2所述的具有光热和免疫治疗作用的多功能水凝胶的制备方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)将银立方体加入到表面活性剂水溶液中， 然后加入氯金酸溶液， 所述银立方体使氯 金酸还原， 得到中空多孔 立方结构的金纳米笼； (2)向步骤(1)得到的金纳米笼中加入免疫检查点抑制剂， 使免疫检查点抑制剂负载到 金纳米笼表面和/或中空结构中； (3)吸取氧化细菌纤维素水凝胶中的部分水分， 然后滴加步骤(2)得到的负载有免疫检 查点抑制剂的金纳米笼， 孵育后， 再滴加凝血酶溶液， 继续孵育， 即得到具有光热和免疫治 疗作用的多功能水凝胶。 4.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中， 所述银立方体的制备过程具 体为： 将乙二醇加热后， 加入还原剂， 再加入催化剂和表 面活性剂， 充分混匀后， 再加入底物 三氟乙酸银， 反应30 ‑60min后， 置于冰浴中降温， 再加入丙酮或乙醚使溶剂置换， 得到银立 方体。 5.如权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中， 所述氧化细菌纤维素水凝胶 为细菌纤维素薄膜经 过2,2,6,6 ‑四甲基哌啶 ‑氮‑氧化物和次氯酸钠氧化得到 。 6.如权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述免疫检查点抑制剂为α PD ‑1、 α PD‑L1 或CTLA‑4。 7.如权利要求1或2所述具有光热和免疫治疗作用的多功能水凝胶的应用， 其特征在 于， 用于制备 预防术后肿瘤复发和转移药物的应用。 8.如权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为头颈鳞状细胞肿瘤、 乳腺癌或黑 色素瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089709 A 2具有光热和免疫治疗作用的多功能水凝胶及制备与应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医用材料技术领域， 具体涉及一种具有光热和免疫治疗作用的多 功能水凝胶 及制备与应用。 背景技术 [0002]近年来， 恶性肿瘤的发病率和死亡率呈现逐年增加的趋势， 临床上手术切除是治 疗恶性肿瘤的首要选择， 但存在创伤性大和定位困难等弊端， 而且手术部位局部残留的肿 瘤细胞难以完全清除及易产生免疫抑制(D.A.Mahvi,R.Liu,M.W.Grinstaff,et   al.CA.Canc er J.Clin.,2 018,68,488 ‑505.)， 从而导致肿瘤患者术后易发生肿瘤的复发和 转移。 传统的放疗和化疗作为预防肿瘤术后复发的辅助治疗方式， 存在毒副作用大、 疗效差 和免疫系统破坏等问题。 因此， 研究开发安全有效的治疗策略是预防肿瘤术后复发和转移 亟待解决的关键问题。 [0003]近年来， 随着肿瘤免疫学和分子生物学等学科快速发展， 肿瘤免疫治疗作为一种 新型治疗手段在各种类型的肿 瘤治疗中取得了较好的应用潜力。 程序性死亡因子 ‑1(PD‑1 及其配体程序性死亡配体 ‑1(PD‑L1)抗体作为免疫检查点抑制剂(ICB)的典型代表， 通过阻 断PD‑1/PD‑L1信号通路， 重新激活机体的免疫系统， 抑制肿瘤免疫逃逸， 从而使肿瘤得到持 续有效的控制。 因此， PD ‑1/PD‑L1抗体已成为肿瘤免疫治疗中的热点研究方向。 但是， 有许 多研究表明单一的ICB治疗方式总 体响应率不高、 靶向性低且治疗周期长(X.Zhou,Z.Yao, H .B a i ,e t  a l .L a n c e t  O n c o l . ,2 0 2 1 ,2 2 ,1 2 6 5 ‑1 2 7 4 ； S .D a s , D.B.John son.J.Immunother.Cancer， 2019,7,306.)。 因此， ICB治疗需要联合其它治疗手段 以达到增强抗肿瘤的目的。 [0004]光热治疗(PTT)主要是利用具有近红外光吸收能力的材料在激光照射下产生的高 能量造成肿瘤细胞损伤甚至通过热消融消除肿瘤细胞。 近年来众多研究表明PTT能够诱导 肿瘤细胞免疫原性死亡(ICD)， 释放大量肿瘤特异性抗原及细胞损伤相关的分子模式 (D A M P s) ， 促 进 T 淋巴 细 胞 在 肿 瘤 部 位 的 浸 润 活 化 (X .D u a n ,C .C h a n , W.Lin.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2019,58,670 ‑680； H.Tang,X.Xu,Y.Chen.Adv.Mater., 2021,33,e2006003.)。 因此， PTT疗法与ICB联合治疗能诱导机体产生强烈持久的免疫应答， 从而消除残余的肿瘤细胞而提高疗效。 金纳米笼(AuNC s)具有较高的光热转换性能、 生物相 容性良好， 而且其可控的中空内部结构和多孔外表面使其作为一种纳米药物 载体在肿瘤治 疗中具有非常大的优势。 氧化细菌纤维素(OBC)是由独特的三维纳米纤维网络组成的水凝 胶， 具有较高的比表面积和孔隙率， 而且其生物相容性性良好及具有较好的生物可降解性， 因而基于OBC的复合 生物材料在药物递送及皮肤损伤修复等领域具有较好的应用价 值。 [0005]检索国内外有 关肿瘤术后修复治疗与PTT/ICB联合疗法方面的文献和专利结果表 明： 目前尚未发现OBC负载凝血酶(TB)及α PD ‑1/AuNCs的复合生物材料用于预防肿瘤术后复 发和转移方面的报道。说　明　书 1/6 页 3 CN 115089709 A 3