(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210731917.3 (22)申请日 2022.06.26 (71)申请人 福建卫生职业技术学院 地址 350101 福建省福州市闽候荆溪关口 366号 (72)发明人 黄仁杰　鄢雪梨　林燕喃　 (51)Int.Cl. A61K 31/353(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/191(2006.01) (54)发明名称 提高黄酮类化 合物生物学活性的方法 (57)摘要 本发明公开提高黄酮类化合物生物学活性 的方法， 本发明属于医药技术领域， 尤其涉及药 物组合物例如药物剂型和制剂技术领域， 涉及改 善或提高蛇葡萄素口服吸收生物利用度的方法， 其特征在于将蛇葡萄素与具有代谢酶抑制作用 的辅料共同制成制剂， 能有效改善或提高体内血 浆中的蛇葡萄素浓度， 从而提高蛇葡萄素的口服 疗效。 本发 明还涉及提高所述黄酮类化合物生物 学活性的方法。 本发明呈现如说明书所述优良技 术效果。 权利要求书1页 说明书10页 附图1页 CN 114848631 A 2022.08.05 CN 114848631 A 1.包含蛇葡萄素、 羧甲基半胱氨酸、 葡萄糖酸钙的组合在制备用于预防和/或治疗肿瘤 的药物中的用途。 2.根据权利要求1的用途， 其中所述组合包含蛇葡萄素1重量份、 羧甲基半胱氨酸0.1～ 0.3重量份、 葡萄糖酸钙1～3 重量份。 3.根据权利要求1的用途， 其中所述组合包含蛇葡萄素1重量份、 羧甲基半胱氨酸0.15 ～0.25重量份、 葡萄糖酸钙1.5～ 2.5重量份。 4.根据权利要求1的用途， 其中所述组合包含蛇葡萄素1重量份、 羧甲基半胱氨酸0.2重 量份、 葡萄糖酸钙2重量份。 5.根据权利要求1的用途， 其中所述药物中还 任选包含药学可接受的辅料。 6.根据权利要求1的用途， 其中所述药物是口服给 药的制剂形式。 7.根据权利要求1的用途， 其中所述肿瘤是肺癌。 8.提高黄酮类化合物的生物学活性的方法， 其包括给有需要的受试者施用治疗和/或 预防有效量的蛇葡萄素和药用辅料； 或者， 一种药物组合物， 其中包含蛇葡萄素、 羧甲基半 胱氨酸、 葡萄糖酸钙。 9.根据权利要求8药物组合物， 其中包含蛇葡萄素1重量份、 羧甲基半胱氨酸0.1～0.3 重量份、 葡萄糖酸钙1～3 重量份。 10.根据权利要求8药物组合物， 其中包含蛇葡萄素1重量份、 羧甲基半胱氨酸0.15～ 0.25重量份、 葡萄糖酸钙1.5～2.5重量份； 或者， 其中包含蛇葡萄 素1重量份、 羧甲基 半胱氨 酸0.2重量份、 葡萄糖酸钙2重量份； 或者， 所述药物组合物中还任选包含药学可接受的辅 料； 或者， 所述药物组合物是口服给 药的制剂形式。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114848631 A 2提高黄酮类化合物生物学活性的方 法 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 涉及一种提高黄酮类化合物生物学活性的方法， 具体 地说， 涉及一种提高黄酮类化合物蛇葡萄素生物学活性的方法， 所述生物学活性包括但不 限于抗肿瘤活性。 通过本发明方法可以显著提高此类黄酮类化 合物的生物学活性。 背景技术 [0002]如CN112353793A(中国专利申请号202011273451.4)所记载的， 蛇葡萄素又名二氢 杨梅素， 该化合物首次由Kotake和Kubota于1940从葡萄科蛇葡萄属植物福建茶即楝叶玉葡 萄A.Meliaefolia的叶中分离得到， 命名为蛇葡萄素。 蛇葡萄 素被证明有抗肿瘤、 抗氧化、 降 血脂、 消炎、 抑菌等多种功效。 蛇葡萄素为双氢黄酮醇类化合物， 在A环C2 ‑C3之间无饱和双 键， 不能与相邻的氧原子(O1)、 羰基、 苯环形成共轭， 分子势能较高， 处于较不稳定状态， 不 能耐受胃肠道菌群及酶的作用(罗曼， 刘德育.高效液相色谱法测定小鼠血清中蛇葡萄素及 药动学.中国医院药学杂志， 2003， 23(8)： 471 ‑473)， 且溶解度小吸收差， 在肝脏中又易经首 过作用而被肝药酶所代谢， 体内半衰期 较短， 因此口服给药生物利用度低。 这些都是影响其 在临床上应用的障碍， 目前还未 见蛇葡萄素 单体的相关产品应用于临床。 [0003]有文献(D.C.Kemp， P.W.Fan， et.al.Characterization  of raloxifene   glucuronidation  in vitro:contribution  of intestinal  metabolism  to presystemic   clearance， Drug  Metab.Dispos.30(2002)694 ‑700； E.J.Jeong， H.Lin， et.al.Disposition   mechanisms  of raloxifene  in the human intestinal  Caco‑2model， J.Pharmacol.Exp.Th er.310(2 004)376–385)报道， 药物在人体内生物利用度低的原因一方 面可能是由于药物的吸收差， 但更重要的是药物在体内经过Ι相代谢后而降低了血药浓度。 众所周知， 肝药酶诱导剂(如苯巴比妥、 苯妥英、 利福平 等)和肝药酶抑制剂(如西咪替丁、 酮 康唑等)均会对药物在体内代谢起到诱导或抑制作用， 从而影响药物在体内的血药浓度。 但 通过加入该类药物与蛇葡萄素组成复方制剂， 则不得不考虑这些药物所引起的配伍变化和 毒副作用， 将对产品开发带来困难和风险。 而辅料为了达到赋形或改善药物理化性质的目 的， 是制剂组成中不可缺少的组成部分， 且在化学和药理 活性方面 通常属于惰性。 [0004]肝脏中的Ι相代 谢是由CYP450酶所主导的， 而且CYP450酶同时在肠道中有表达， 特 别是CYP3A4亚酶。 CYP450酶可被一些化学药物所诱导或抑制， 也可被一些辅料所调控。 而辅 料对药物代谢的抑制作用因药物自身的理化特性不同而不同， 还与这些辅料的用量及理化 性质有关。 也就是说不同药物体内代谢过程受辅料的影响是不同的， 没有统一的规律性。 到 目前为止， 关于辅料对蛇葡萄素体内代谢 的影响及影响机制均未见相关报道， 辅料对蛇葡 萄素口服 生物利用度的影响也未 得到进一 步研究和验证。 [0005]本申请的发明人在研究中发现蛇葡萄素在体内代谢主要是受CYP3A4、 CYP1A2和 CYP2E1三种亚酶所主导， 且代谢速度极快， 原型药在10min左右即出现大幅度下降， Km和 Vmax分别为737.7 μM和158.7 μM /min/mg蛋白。 [0006]本申请的发明人已经在CN112353793A案中意外的发现有些用于增加药物溶解度说　明　书 1/10 页 3 CN 114848631 A 3