(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210732308.X (22)申请日 2022.06.27 (71)申请人 郑州大学第一附属医院 地址 450052 河南省郑州市二七区建 设东 路50号 (72)发明人 刘一鸣　 (74)专利代理 机构 临沂恒致远专利代理事务所 (普通合伙) 37362 专利代理师 李平 (51)Int.Cl. A61K 9/20(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01)A61P 35/00(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/44(2006.01) (54)发明名称 一种含有替加氟、 吉莫斯特和奥替拉西钾的 口腔崩解制剂 (57)摘要 本发明涉及一种含有替加氟、 吉莫斯特和奥 替拉西钾的口腔崩解制剂， 属于药物制剂技术领 域。 该片剂由替加氟、 吉莫斯特、 奥替拉西钾、 稳 定剂、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 矫味剂制备而成， 所述口腔崩解剂型由湿 法制粒压片而成。 本发明 制备的口腔崩解制剂的崩解时限短、 溶出度高、 无砂砾感， 符合口腔崩解制剂 的质量标准要求， 适用于工业放大化生产。 权利要求书1页 说明书12页 附图2页 CN 115025056 A 2022.09.09 CN 115025056 A 1.一种含有替加氟、 吉莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂， 其特征在于， 以重量份 计， 主要由以下组分制备而成： 2.根据权利要求1所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 所述的稳定剂选自碳酸氢钠、 氢 氧化镁、 枸橼酸钠中一种或多种； 优选为 碳酸氢钠。 3.根据权利要求1所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 所述的崩解剂选自交联聚维酮、 低取代羟丙纤维素中的一种或多种； 优选为交联聚维酮。 4.根据权利要求2所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 以重量份计， 所述的稳定剂用量 为0.04‑0.10份， 优选为0.04 ‑0.06份。 5.根据权利要求3所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 以重量份计， 所述的崩解剂用量 为0.2‑0.4份； 优选为0.24份。 6.根据权利要求1所述的口腔崩 解制剂， 其特征在于， 它还含有填充剂、 润滑剂、 矫味 剂。 7.根据权利要求6所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 所述的填充剂选自甘露醇、 微晶 纤维素、 山梨醇中的一种或多种； 优选为甘露醇和微晶纤维素。 8.根据权利要求6所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 硬 脂酸钙、 硬脂富马酸钠中的一种或多种； 优选为硬脂酸镁。 9.根据权利要求6所述的口腔崩解制剂， 其特征在于， 所述的矫味剂选自阿司帕坦、 安 赛蜜、 樱桃香精中的一种或多种； 优选为阿司帕坦。 10.一种根据权利要求1 ‑9任一项所述的口腔崩解制剂的制备方法， 其特征在于， 所述 口腔崩解剂型的制备 方法包含如下步骤： 1)称取处方量的替加氟、 吉莫斯特和奥替拉西钾过筛、 稳定剂、 填充剂与50％处方量的 崩解剂， 混合均匀备用； 2)将步骤1)的混合物加入乙醇水 溶液制粒， 干燥后过筛， 干 颗粒备用； 3)向步骤2)的干颗粒中加入剩余50％处方量的崩解剂和处方量的矫味剂， 混合均匀， 再加入处方量的润滑剂， 混合均匀， 压片即得。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025056 A 2一种含有替加氟、 吉 莫斯特和奥替拉西钾的口腔崩解制剂 技术领域 [0001]本发明属于医药制剂技术领域， 具体涉及一种含有替加氟、 吉莫斯特和奥替拉西 钾的口腔崩解制剂。 背景技术 [0002]替加氟(FT、 FT207)是嘧啶类抗癌药之一， 它是5 ‑氟尿嘧啶(5 ‑FU)的前体药物， 对 多数实体瘤有抑制作用， 为碱性药物， 水溶性差， 在酸性溶液中表现出不稳定性。 在体内能 干扰阻断DNA、 RNA及蛋白质的生物 合成， 从而产生其抗癌作用。 通过医学基础研究及临床观 察证明， 替加氟毒副作用小， 化疗指数较高， 对免疫抑制作用及 对有关免疫脏器的影响也较 小， 是可在临床上连续使用的安全药物。 本品口服后经胃肠道吸收， 1 ‑3小时血中浓度达最 高峰。 持续时间长于静脉给药， 故能发挥其较好的治疗效果。 主要用于胃癌、 胆道癌、 直肠 癌、 结肠癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 肺癌及头颈部癌。 替加氟最主要的不良反应是消化道症状、 骨 髓抑制和 神经毒性反应等。 [0003]吉莫斯特(即吉美 嘧啶CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活 性， 他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。 CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗 效， 但FT口服进入体内后， 首先在肝脏P450活化酶的催 化下转变成5 ‑FU， 之后除10％左右进 入肠道并在乳清 酸核糖转移酶(ORTC)催 化下产生磷酸化外， 其余90％左右的5 ‑FU是在肝脏 二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下， 循5 ‑FU的途径转变成三磷酸氟脲苷(FUTP)和一磷酸去氧 氟脲苷(FdUMP)两个活性产物发挥 抗癌作用。 所以， DPD是5 ‑FU降解的主要限速酶， 其血浆5 ‑ FU水平的保持取决于DPD 活性。 CDHP是DPD的可逆性抑制剂。 经比较， CDHP抑制DPD 活性的效 果是尿嘧啶的180倍， 因而能有效抑制5 ‑FU的降解。 实验证明， 当CDHP： FT以0.4∶1(摩尔比) 配合时， 既能使肿瘤组织内5 ‑FU有效水平保持12小时以上， 又不会使肠道的毒副反应增加。 OXO的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。 在替加氟的代谢过程中， 有10％左右的5 ‑FU进 入肠道组织， 在ORTC的催化下， 产生磷酸化， 这一过程认为是产生肠道毒副作用的主要原 因。 OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后， 绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面。 只 有极少部分入血液循环、 肿 瘤组织及其它 正常组织。 因此， OXO主要在小肠组织内抑制5 ‑FU 磷酸化的作用， 不会在肿瘤组织内影响5 ‑FU的活性。 当OXO∶FT(摩尔比)为1∶1时， 既能保持 较高的抑瘤效果， 又能较大幅度的降低肠道毒副反应。 [0004]CN101574326A公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法， 该发明提高了替吉奥 的稳定性， 然而药物的溶出度并没有得到改善， 为保证快速溶出， 加入了大量的表面活性 剂， 最低用量达到10mg/粒， 对胃肠道刺激较大， 同时采用微丸包衣技术， 车间生产工艺复 杂。 [0005]CN1660105A公开了一种替吉奥口崩片的处方及制备工艺， 能够掩盖药物的不良苦 味， 药物的水 溶性却没有得到改善 。 [0006]CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒， 将药物活性成分制成环糊精包合物的方法 来解决， 以提高药物的溶出度和生物利用度， 然而环糊精包合工艺较为复杂， 车间产业化生说　明　书 1/12 页 3 CN 115025056 A 3