(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210733001.1 (22)申请日 2022.06.27 (71)申请人 上海交通大 学医学院附属瑞金医院 地址 200025 上海市瑞金二路197号 (72)发明人 沈柏用　翟述昱　符达　邓侠兴　 唐笑梅　 (74)专利代理 机构 北京高沃 律师事务所 1 1569 专利代理师 张梦泽 (51)Int.Cl. C07K 7/08(2006.01) A61K 38/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种订书肽及其在制备治疗胰腺癌 的药物 中的应用 (57)摘要 本发明提供了一种订书肽及其在制备治疗 胰腺癌的药物中的应用， 属于生物医药技术领 域； 所述订书肽以氨基酸序列如SEQIDNO.1所示 的直链肽为肽链模 版， 将第i位和第i+7位氨 基酸 分别替换为S5并环合得到， 或者将第n位和第n+4 位氨基酸分别替换为S5并环合得到； 其中， S5为 2‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸； 所述i为≤7的正整 数， n为≤10的正整数； 所述订书肽通过特异性地 抑制USP10的去泛素化活性实现治疗LINC00261 缺陷型胰腺癌、 N1DARP缺陷型或GEM耐药型胰腺 癌的目的。 权利要求书1页 说明书9页 序列表1页 附图3页 CN 115073554 A 2022.09.20 CN 115073554 A 1.一种订书肽， 以氨基酸序列如SEQ  ID NO.1所示的直链肽为肽链模版， 将第i位和第i +7位氨基酸分别替换为S5并环 合得到， 或者将第n位和第n +4位氨基酸分别替换为S 5并环合 得到； 其中， S5为2 ‑氨基‑2‑甲基‑6‑庚烯酸； 所述 i为≤7的正整数， n 为≤10的正整数。 2.根据权利要求1所述的订书肽， 其特 征在于， 所述 i为1或6。 3.根据权利要求1所述的订书肽， 其特 征在于， 所述 n为1、 2或6 。 4.权利要求1～3任意 一项所述的订书肽 在制备治疗 胰腺癌的药物中的应用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述胰腺癌包括LINC00261缺陷型胰腺癌、 N1DARP缺陷型胰腺癌或者吉西他滨耐药 型胰腺癌。 6.一种治疗胰腺癌的药物， 活性组分包括权利要求1～3任意一项所述的订书肽和药学 上可接受的辅料。 7.根据权利要求6所述的药物， 其特 征在于， 所述 订书肽为所述药物的唯一活性组分。 8.根据权利要求6或7 所述的药物， 其特 征在于， 所述药物的剂型包括注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115073554 A 2一种订书肽及其在制备治疗胰 腺癌的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种订书肽及 其在制备治疗胰腺癌的药 物中的应用。 背景技术 [0002]癌基因及抑癌基因在癌症的发生中起着非常重要的作用， 癌基因是控制细胞生长 和分裂的正常基因(又称原癌基因)的一种突变形式， 能引起正常细胞癌变。 癌基因编码的 蛋白质主要包括生长因子、 生长因子受体、 信号转导通路中的分子、 基因转录调节因子和细 胞周期调控蛋白等几大类型。 抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控因子， 它编码的蛋 白往往在细胞周期检验点上起阻止周期进程的作用。 癌症的发生是基因突变积累的结果。 [0003]胰腺癌是最恶性的消化道癌 症之一， 其特征是在所有主要恶性肿瘤中预后最差， 5 年生存率低于10％。 胰腺癌导管腺癌(PDAC)约占确诊胰腺癌的90％。 只有20％的胰腺癌患 者有资格接受手术， 而其他患者除了接受化疗外别 无选择。 PDAC因其固有的肿瘤内异质性 和高度促结缔组织增 生的肿瘤微环境而对标准化疗产生难治性耐药性而臭名昭著。 因此， 靶向耐药关键基因可能会改善化疗耐药性， 为 根除胰腺癌提供有效途径。 [0004]据报道， Notch通路在广泛的人类癌症中都很活跃， 包括乳腺癌、 结直肠癌、 肺癌、 前列腺癌和胶质母细胞瘤， 以及胰腺癌。 在细胞系和基因突变小鼠中， Notch信号与胰腺肿 瘤的发生、 进展和耐药性呈正相关。 通过对Notch信号进行药理学抑制， 可减缓增殖、 侵袭， 诱导肿瘤内凋亡， 并在临床前模型中加强化疗。 Notch是一种寿命相 对较短的蛋白质， 主要 通过泛素‑蛋白酶体系统快速降解。 许多成分参与调节各种癌症类型中Notch1的稳定性。 关 于Notch成员降解的研究还涉及Notch胞内结构域(NICD)， 即被激活和切割的Notch片段， 转 移到细胞核， 作为反式激活蛋白， 包含几个锚蛋白样 重复序列(ANK)、 一个PEST结构域、 多个 核定位序列和一个称为RAM的CSL结合位点。 除了泛素化之外， 负责泛素循环的去泛素化酶 (DUB)在调节Notch降解方面也具有同等重要的作用。 促进泛素介导的Notch家族成员的降 解可能是靶向Notch激活的癌症的一种 替代和有希望的策略。 因此， 迫切需要参与Notch降 解或其形成的蛋白质复合物的新型调节因子 。 [0005]长非编码RNA(lncRNAs)被定义为含有200多个核苷酸的转录本， 其蛋白质编码能 力有限。 大量研究表明， lncRNAs是参与多种生物过程的关键调节因子， 包括免疫反应、 炎症 和癌症的发生和发展。 机制上， lncRNAs执行的分子功能通常被确定为信号、 诱饵、 引导和支 架。 [0006]然而， 最近越来越多的证据表明， 功能肽可以通过lncRNAs中的短开放阅读框 (ORF)编码， 并在肿瘤的发生和发展中发挥关键作用。 由LINC00266 ‑1编码的一个癌肽是m6A 读取器IGF2BP1的一个调节亚单位， 可增强m6A对靶RNA的识别。 此外， 由环状LINC ‑PINT编码 的多肽抑制胶质母细胞瘤中的转录延 长。 然而， 到目前为止， 在胰腺癌中， lncRNAs编码的功 能肽及其在肿瘤发生和进 展中的作用尚未报道。说　明　书 1/9 页 3 CN 115073554 A 3