(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210751721.0 (22)申请日 2022.06.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市崇川区啬园路9 号 (72)发明人 赵永梅　刘天庆　朱岩　 (74)专利代理 机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 专利代理师 黄欣 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61K 9/127(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61K 31/155(2006.01) (54)发明名称 一种巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒及其 制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种巨噬细胞膜包裹的脂质 体纳米粒及其制备方法， 属于生物医药技术领 域。 所述巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒以包 载 有三溴丙酮酸和二甲双胍的脂质体作为内核， 在 脂质体表 面包覆有巨噬细胞膜作为外壳。 本发明 的脂质体纳米粒不仅可以实现肿瘤部位的主动 靶向， 降低药物的毒副作用， 且以其为平台装载 抗肿瘤代谢药物的方法简单易行， 有优异的生物 相容性， 为抗代谢药物的有效靶向递送提供了一 种理想的仿生载体， 具有良好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 115068444 A 2022.09.20 CN 115068444 A 1.一种巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒， 以包载有三溴丙酮酸和二甲双胍的脂质体作 为内核， 在脂质体表面包覆有巨噬细胞膜作为外壳。 2.根据权利要求1所述的巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒， 其特征在于： 所述包载有三 溴丙酮酸和二甲双胍的脂质体由大豆磷脂和胆固醇通过自组装作用形成。 3.权利要求1所述的巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒的制备方法， 其特征在于： 包括以 下步骤： 步骤1， 巨噬细胞膜的提取： 将巨噬细胞通过挤出进行破膜， 得到的细胞匀浆与蔗糖溶 液混合， 离心收集上清液， 上清液 经离心， 得到纯化的巨噬细胞膜沉淀； 步骤2， 采用薄膜分散法制备包裹 三溴丙酮酸和二甲双胍脂质体纳米粒； 步骤3， 将步骤1得到的巨噬细胞膜和步骤2得到的脂质体纳米粒混合， 挤出， 得到所述 巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒。 4.权利要求1所述的巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068444 A 2一种巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒 及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种巨噬细胞膜包裹的脂质体纳米粒及 其制备方法。 背景技术 [0002]糖代谢的异常被认为是肿瘤细胞的一个重要特征。 与正常细胞不 同， 肿瘤细胞无 论氧气是否存在都主要依赖糖酵解方式进行代谢， 消 耗大量葡萄糖并伴有乳酸的产生， 这 一过程被称为有氧糖酵解 或Warburg效应， 这是癌症的一个标志。 基于Warburg效应， 多种抗 肿瘤糖酵解的药物应运而生， 如3 ‑溴丙酮酸(3BP)、 2 ‑脱氧‑D‑葡萄糖(2 ‑DG)等。 但最新的研 究表明， 肿瘤细胞可以在糖酵解和氧化磷酸化(OXPH OS)表型之间转换， 交替应对代谢挑战， 具有一定的代谢可塑性。 针对混合状态消除代谢可塑性可能是一种新的治疗策略， 以对抗 癌症进展。 [0003]三溴丙酮酸(3 ‑Bromopyruvic  acid， 3BP)是一种丙酮酸的结构类似物， 可在MCT1 受体的介导下被肿瘤细胞摄取。 通过抑制糖酵解通路中己糖激酶II的活性， 阻断ATP的产生 进而杀死肿瘤细胞。 研究发现3BP具有较高的安全性， 对周围正常组织几乎没有损伤， 具有 优异的临床应用价值。 二甲双胍(metformin， Met)是不仅是治疗2型糖尿病的一线药物， 也 是一种潜在的抗癌药物。 研究发现Met在多种不同类型的肿瘤中有抗癌作用， 主要通过抑制 线粒体复合物 Ⅰ， 减少ATP的合 成， 以抑制肿瘤的生长。 Met具有低成本、 高安全性和能够 逆转 肿瘤多药耐药性(MDR)等优点。 [0004]研究发现， 未经配制的抗癌药物， 往往缺乏一定 的靶向性和无法达到靶部位或靶 细胞的有效剂量浓度， 容易产生毒副作用。 例如： 3BP静脉输液产生灼热静脉注 射的感觉， 高 GSH水平和血清蛋白可能使3BP灭活， EPR效应阻碍 分子较小的3BP在肿瘤部位的滞留以及无 法通过血脑屏障等； Met单药治疗的高剂量需求所带来的胃肠道副作用、 高水溶性和较低肿 瘤部位浓度等。 这些均限制药物在临床中的广泛应用， 因此迫切需要发现或开发新的具有 较高靶向性， 既安全又有效的载 药平台。 [0005]脂质体(Liposome)是由两亲性磷脂分子通过自组装而形成的囊泡状微粒。 具有生 物相容性和可降解性的双分子层膜状结构， 可包载亲水性及亲脂性的药物以改善药物的性 质， 因此常作为药物载体， 用于构建药物递送系统。 基于肿瘤的增强渗透与滞留效应(EPR效 应)， 脂质体可以被动在肿瘤部位富集。 但被动靶向缺乏高效性， 通常需要进一步的修饰来 增加其靶向肿瘤 细胞的能力， 然 而修饰过程都涉及多个合成步骤， 过程复杂且较为困难。 [0006]通过提取细胞膜来包被纳米粒， 达到伪装 成自体成分被免疫系统识别和清除的生 物仿生技术受到广泛关注。 这种自上而下 的方法绕过了费力的修饰工程， 并且保留了抗原 和细胞膜结构 。 研究表明巨噬细胞能够通过α 4整合素与乳腺癌细胞上的血管细胞粘附分子 1(VCAM‑1)相互作用， 从而与肿瘤细胞积极结合。 因此本发 明设计基于生物仿生技术构建一 种巨噬细胞膜包裹载药脂质体的载药系统， 用于递送3BP和Met， 达到主动靶向肿瘤细胞， 协 同阻断肿瘤能量供应， 抑制肿瘤的生长和转移的作用。说　明　书 1/4 页 3 CN 115068444 A 3