(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210751758.3 (22)申请日 2022.06.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市崇川区啬园路9 号 (72)发明人 赵永梅　刘天庆　朱岩　 (74)专利代理 机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 专利代理师 黄欣 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 31/4245(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种甘露醇修饰的纳米粒及其制备方法和 应用 (57)摘要 本发明公开了一种甘露醇修饰的纳米粒及 其制备方法和应用， 属于生物医药技术领域。 该 甘露醇修饰的纳米粒为PEG ‑PLGA和Mannose ‑ PEG‑PLGA包载TMP195后形 成的纳米 粒， TMP195嵌 入PLGA的疏水核心， 甘露醇Mannose与PLGA ‑PEG 聚合物共轭 连接并存在于纳米粒外表面。 针对M2 型巨噬细胞膜表面高表达的甘露糖受体， 甘露糖 修饰的纳米粒子可以主动靶向M2型巨噬细胞， 利 用TMP195实现逆转M2表型， 从而 转变为具有 抗肿 瘤作用的M1型巨噬细胞。 本发明为药物有效的靶 向递送提供了一种理想的纳米载体， 具有良好的 应用前景。 权利要求书1页 说明书3页 附图3页 CN 115040660 A 2022.09.13 CN 115040660 A 1.一种甘露糖修饰的纳米粒， 为PEG ‑PLGA和Mannose ‑PEG‑PLGA包载TMP195后形成的纳 米粒， TMP195嵌入PLGA的疏水核心， 甘露醇Mannose与PLGA ‑PEG聚合物共轭 连接并存在于纳 米粒外表面。 2.权利要求1所述的甘露糖修饰的纳米粒的制备 方法， 其特 征在于： 包括以下步骤： 步骤1， 取PEG ‑PLGA、 TMP195、 Man nose‑PEG‑PLGA， 溶解于二氯甲烷中； 步骤2， 向步骤1的溶 液中加入PV A 溶液， 混合均匀， 出现分层； 步骤3， 将步骤2的合液在冰浴条件下， 用超声 波仪超声处 理， 形成油包水 型乳液； 步骤4， 取步骤3的油包水型乳液， 滴入PVA溶液或胆酸钠溶液中， 同时室温下进行搅拌， 形成水包油包水 型Mannose‑PLGA‑TMP195纳米乳； 步骤5， 将步骤4 的Mannose ‑PLGA‑TMP195 纳米乳旋蒸去除溶剂， 得到甘露糖修饰的纳 米粒。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤1中PEG ‑PLGA、 TMP195、 Mannose ‑ PEG‑PLGA的质量比为10:2:1。 4.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤2中PV A 溶液的浓度为2wt.%。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤3中的超声条件为工作3s， 停止 1s， 功率0.2k w， 时长5min。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤4中将油包水 （W/O） 型乳液， 滴入 PVA溶液， PVA 溶液的浓度为0.6wt.%。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤4中搅拌条件为500 ‑700rpm， 5 ‑ 10min。 8.权利要求1所述的甘露糖修饰的纳米粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115040660 A 2一种甘露醇修饰的纳米粒 及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种甘露醇修饰的纳 米粒及其制备方法 和应用。 背景技术 [0002]肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 作为肿瘤微环境中主要的浸润性免疫细胞类型， 在某些 实体肿瘤中可占高达  50%。 TAM与大多 数癌症的预后不良和化疗耐药有关， 在癌症的侵袭和 转移中发挥着重要作用。 研究表明， TAM具有高度的可塑性， 不同的刺激物或微环境的变化 可以使巨噬细胞极化成不同的表型， 并发挥不同的功能。 TAM主要分为经典活化的M1型和替 代活化的M2型。 在肿 瘤微环境中， 巨噬细胞大多为M2型， 其在诱导肿瘤新生血管形成、 促进 肿瘤侵袭转移和免疫逃逸等方面具有重要的作用。 而M1型巨噬细胞在则抗原呈递、 抗肿瘤 和分泌多种促炎因子方面具有较高的效率。 因此可以通过对M2  型巨噬细胞进 行“再教育”， 使其从促进肿瘤生长的M2型转变为抑制肿瘤生长的M1型， 重新激活机体的抗肿瘤免疫， 达 到抑制肿瘤的生长和转移的作用。 [0003]TMP195 是一种选择性的IIa类组蛋白脱乙酰酶  (HDAC) 抑制剂， 可以选择性地重 编程肿瘤中的单核细胞和巨噬细胞， 从而发挥促炎和抗肿 瘤活性， 并且TMP195在与其他药 物的联合应用中表现出表现出优异的协同作用， 因此具有很好的开发前景。 但TMP195的溶 解度较低， 靶向性差， 所以迫切需要开发出一种合 适的载药系统， 以便更好的发挥药效。 [0004]研究表明M2型巨噬细胞表面高表达甘露糖受体 （MR， CD206） ， 这为靶向M2型巨噬细 胞提供了有利的条件， 甘露糖基化可以诱导受体介导的纳米颗粒内吞作用， 从而提高纳米 颗粒对靶细胞的递送效率和特异性。 [0005]PEG‑PLGA纳米颗粒是一种优异的两亲性嵌段共聚物， PEG ‑PLGA具有较长的血液半 衰期， 缓慢释放药物特性和良好生物相容性， 可以通过自组装作用将疏水性药物包裹于内 核， 还可以通过对表面进行修饰来增强纳米颗粒的靶向性。 因此， 本发明设计以Mannose ‑ PLGA纳米粒作为药物载体， 用于TMP195的靶向递送， 为药物的巨噬细胞靶向递送提供良好 的应用前 景。 发明内容 [0006]为了克服缺乏靶向肿瘤相关巨噬细胞纳米载体的不足， 本发明提供了一种甘露糖 修饰的纳米粒Man nose‑PLGA‑TMP195。 [0007]本发明采用的技 术方案如下： 一种甘露糖修饰的纳米粒， 为P EG‑PLGA和Mannose ‑PEG‑PLGA包载TMP195后形成的 纳米粒。 TMP195嵌入PLGA的疏水核心， 甘露醇Mannose与PLGA ‑PEG聚合物共轭连接并存在于 纳米颗粒外表面。 [0008]上述甘露糖修饰的纳米粒的制备 方法， 包括以下步骤： 步骤1， 取PEG ‑PLGA、 TMP195、 Man nose‑PEG‑PLGA， 溶解于二氯甲烷中；说　明　书 1/3 页 3 CN 115040660 A 3