(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210749578.1 (22)申请日 2022.06.28 (71)申请人 清华大学 地址 100084 北京市海淀区清华园1号 申请人 北京大学 (72)发明人 曾文文　雷晓光　丁晓凡　郭富生　 (74)专利代理 机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 专利代理师 柴云峰　张莹 (51)Int.Cl. A61K 39/39(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种新型疫苗佐剂及其用途 (57)摘要 本申请公开了如式(I)所示的化合物， 特别 是氯碘羟喹在制备免疫佐剂中的用途， 其中R1和R2独立地 选自F,Cl,Br,I； R3选自硝基( ‑NO2)、 氰基(‑CN)、 氨基(‑NH2)、 羟基(‑OH)和硫羟基( ‑SH)。 本申请 还公开了包含所述化合物的免疫佐剂组合物和 包含所述免疫佐剂组合物和抗原的药物组合物。 权利要求书1页 说明书14页 附图7页 CN 115154597 A 2022.10.11 CN 115154597 A 1.式(I)所示的化 合物在制备免疫佐剂中的用途， 其中R1和R2独立地选自F,Cl,Br,I； R3选自硝基( ‑NO2)、 氰基(‑CN)、 氨基( ‑NH2)、 羟基(‑OH)和硫羟基( ‑SH)。 2.权利要求1所述的用途， 其中R3为羟基， 和/或R1为氯， 和/或R2为碘。 3.权利要求1 ‑2任一项所述的用途， 其中所述 化合物为氯碘羟喹。 4.一种免疫佐剂组合物， 其包含权利要求1 ‑2任一项所述的化合物， 和任选地一种或多 种其他类型的免疫佐剂， 例如 铝佐剂， 如氢 氧化铝。 5.权利要求 4所述的免疫佐剂组合物， 其中所述 化合物为氯碘羟喹。 6.权利要求4‑5任一项所述的免疫佐剂组合物， 其中所述化合物的有效量为0.01 ‑1mg/ 剂量， 优选0.4mg/剂量， 任选地， 所述其他类型的免疫佐剂如铝佐剂的有效量为0.01 ‑ 0.1mg/剂量。 7.权利要求 4‑6任一项的免疫佐剂组合物在制备疫苗中的用途。 8.权利要求7所述的用途， 其中所述疫苗为抗肿瘤疫苗， 例如抗黑色素瘤疫苗和抗结肠 癌疫苗。 9.一种药物组合物， 其包 含抗原和权利要求 4‑6任一项的免疫佐剂组合物。 10.权利要求9述的药物组合物， 其中所述 抗原的含量 为0.01‑0.1mg/剂量。 11.权利要求9 ‑10任一项所述的药物组合物， 其为抗肿瘤疫苗， 例如抗黑色素瘤和抗结 肠癌疫苗。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115154597 A 2一种新型疫苗佐剂及其用途 技术领域 [0001]本发明涉及免疫学 领域。 更具体地， 本发明涉及一种新型疫苗佐剂及其用途。 背景技术 [0002]疫苗接种保护人类免受众多毁灭性疾病的侵害， 对全球公共卫生做出了巨大贡 献。 据估计， 疫苗每年挽救了约300万人的生命。 疫苗的应用使传染病得以控制， 甚至彻底清 除， 例如天花和牛瘟。 现有的疾病预防策 略包括筛查与治疗、 药物治疗、 疫苗接种等(1)。 在 这些措施中， 疫苗接种被认为是降低疾病发病率和死 亡率最有效和最 安全的方法(2,3)。 [0003]佐剂是现代疫苗研制的重要组成部分。 过去几十年里， 有数百种材料曾被尝试作 为佐剂， 然而批准用于人类疫苗的只有少数几种， 其中应用最广泛的是铝佐剂， 包括氢氧化 铝、 磷酸铝和明矾(4)。 铝佐剂可以有效诱导  Th2细胞介导的体液免疫应答， 产生高滴度抗 体， 但诱导的细胞免疫应答偏弱(5)， 因此在疫苗应用中具有局限性。 [0004]从1796年爱德华 ·詹纳研制出第一剂成功的天花疫苗以来， 抗疾病疫苗方面的研 究已取得巨大进展， 疫苗接种对全球公共卫生做出了巨大贡献， 天花和牛瘟这两种主要传 染病已被消除。 当前针对传染源的疫苗可分为减毒活疫苗、 亚单位疫苗、 类毒 素疫苗和结合 疫苗(6)。 大多 数疫苗的活性 成分是病原体源性抗原， 这些抗原能引起一系列特异 性免疫反 应， 并能诱 导机体建立 抗原免疫记 忆。 [0005]早期的疫苗配方并不纯正， 常因不相关抗原的污染影响疫苗的免疫效力。 随着重 组脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic  acid， DNA)技术和合成化学的出现， 制造 高纯度抗原 从而诱导更特异的免疫应答成为可能。 然而纯抗原制剂有一个主要缺点， 即往往具有较弱 的免疫原性， 因此此类抗原制剂需要添加佐剂以实现保护性免疫， 如白喉 ‑破伤风‑百日咳 疫苗、 甲型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗， 这些疫苗需要添加外源性佐剂以增强抗原的免疫反 应(7)。 一个看似简单的策略是增加疫苗中的抗原负载量以获得预期免疫应答， 但这往往会 导致不良反应。 Treanor等人研 究了不同剂量灭活亚病毒甲型H5N1流感疫苗的安全性和免 疫原性(8)。 结果表明， 疫苗接种者注射部位疼痛和压痛的发生率高于安慰剂组， 且严重程 度明显呈抗原剂量依赖性(P <0.001)。 对于这种类型的抗原， 添加佐剂可以降低抗原含量而 不损害疫苗的免疫原性。 [0006]佐剂一般为非免疫原性材料， 可以通过与抗原的物理或化学结合增强疫苗的特异 性免疫反应。 在过去几十年里， 佐剂在300多种疫苗中起到了关键作用， 这些疫苗可以对抗 80多种病原体、 癌症和过敏(9)。 迄今为止， 曾有 数百种材料被尝试作为佐剂， 例如细菌代谢 物(10,11)、 矿物油/表面活性剂(12)、 微粒(13,14)、 核 酸(15)、 脂质体(16,17)和多糖(18)。 然而， 只有铝 佐剂在全球范围内广泛使用， 包括氢 氧化铝、 磷酸铝和明矾(4)。 [0007]常见的甲型肝炎病毒、 乙型肝炎病毒、 戊型肝炎病毒和人乳头状瘤病毒等疫苗均 为铝佐剂制剂 。 这些预防性疫苗具有保护性免疫作用， 主要因为铝佐剂可以有效诱导Th2细 胞介导的体液免疫应答， 产生高滴度抗体。 中和抗体对于抵御病毒或细菌感染至 关重要， 但 铝佐剂很少或不 能刺激辅助型T细胞1(T  helper 1cell， Th1)免疫应答(19)， 这种Th1细胞说　明　书 1/14 页 3 CN 115154597 A 3