(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 20221074784 4.7 (22)申请日 2022.06.29 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114805194 A (43)申请公布日 2022.07.29 (73)专利权人 南京威凯尔生物医药 科技有限公 司 地址 210061 江苏省南京市江北新区华康 路136号 (72)发明人 郝昆明　骆玉成　秦小飞　周西朋　 杨尚彦　龚彦春　刘永强　 (51)Int.Cl. C07D 213/74(2006.01) C07D 401/04(2006.01) C07D 213/73(2006.01)C07D 213/75(2006.01) A61P 35/00(2006.01) 审查员 臧乐芸 (54)发明名称 一种2-硝基吡啶衍生物的连续加氢方法及 其应用 (57)摘要 本发明提供了一种2 ‑硝基吡啶衍生物的连 续加氢方法， 该方法包括： 将2 ‑硝基吡啶衍生物 （II） 溶解于溶剂中， 与氢气混合形成气液混合物 作为反应原料； 将所述反应原料连续地输入固定 床反应器中进行催化氢化反应， 并连续地排出2 ‑ 氨基吡啶衍生物 （I） 。 本发明的方法能有效控制 反应器中的反应状态， 能极大地增加反应效率， 降低杂质生成的风险， 提高目标产品的收率、 纯 度和产品性能稳定性。 催化氢化反应过后催化剂 无需过滤， 降低了催化剂自燃风险， 且催化剂无 失活现象， 回收的催化剂也可以回收再用。 本发 明具有成本低、 2 ‑氨基吡啶衍生物 （I） 收率高和 纯度高等优点。 权利要求书1页 说明书11页 附图1页 CN 114805194 B 2022.09.20 CN 114805194 B 1.一种2‑硝基吡啶衍 生物(II)的连续加氢 方法， 其特 征在于， 所述连续加氢 方法包括： 将所述2‑硝基吡啶衍生物(II)溶解于溶剂中， 与氢气混合形成气液混合物作为反应原 料； 将所述反应原料连续地输入固定床反应器中进行催化氢化反应， 并连续地排出2 ‑氨基 吡啶衍生物(I)； 其中， R1、 R2分别独立地选自H、 C1‑6直链或支链烷基； 或者R1、 R2及其相连的N可形成任选 被一个或多个R3取代的4～6元杂环基； R3选自H、 C1‑6直链或直链的烷基、 乙酰基、 叔 丁氧羰基或苄基； 所述气液混合物的气液比为15～50∶1， 所述催化氢化反应中， 反应温度 为30～80℃， 反 应压力为0.5～3 MPa， 体积空速为1～6 h‑1； 所述固定床反应 器在反应柱中填装有球形Pt/ C催化剂， 催化剂的粒径为0.1～5m m。 2.根据权利 要求1所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征在于： 所述固 定床反应 器的床层压降小于 0.01MPa/m。 3.根据权利 要求1所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征在于： 所述固 定床反应 器选自轴向绝热式 固定反应床、 径向绝热式 固定反应床或列管固定床。 4.根据权利 要求1所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征在于： 所述催 化氢化反应中， 反应温度为 40～60℃， 反应压力为1～ 2MPa， 体积空速为5～6 h‑1。 5.根据权利 要求1所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征在于： 所述溶 剂选自甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 四氢呋喃或2 ‑甲基四氢呋喃 中的一种或多种。 6.根据权利 要求1～5中任一项所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征 在于： 所述 4～6元杂环基选自 其中A选自C、 O或N。 7.根据权利要求6所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征在于： 所述4 ～6元杂环基选自 8.根据权利要求7所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法， 其特征在于： 所述4 ～6元杂环基选自 9.一种如权利要求8所述的2 ‑硝基吡啶衍生物(II)的连续加氢方法在治疗癌症药物的 合成中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114805194 B 2一种2‑硝基吡啶衍生物的连续加氢 方法及其应用 技术领域 [0001]本发明属于有机合成领域， 具体来说， 涉及一种2 ‑硝基吡啶衍生物 （II） 的连续加 氢方法及其应用。 背景技术 [0002]2‑氨基吡啶衍生物 （I） 是一类生物医药领域广 泛应用的重要中间体， 如 美国FDA于 2021年2月12日批准上市的用于治疗骨髓抑制、 小细胞肺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK4/6） 抑制剂曲拉西利 （Trilaciclib） ； 美国FDA于2 015年1月3日批准上市的用于转移性 乳腺癌的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 （CDK4/6） 抑制剂哌柏西利 （Palbociclib） ； 江苏恒瑞 医药股份有限公司开发的1类创新药羟乙磺酸达尔西利 （Dalpiciclib） ， 2021年12月国家药 品监督管理局 通过优先审评审批程序批准达尔西利用于既往接受内分泌治疗后出现疾病 进展的激素 受体阳性、 人表皮生长因子受体2阴性的复发或转移 性乳腺癌患者； 此外还有G1 治疗公司开发的Lerociclib、 诺华公司开发 的瑞博西尼 （Ribociclib） 等等药物中， 均含有 2‑氨基吡啶片段 结构。 [0003] [0004]现有的2‑氨基吡啶衍生物 （I） 的制备方法通常为2 ‑硝基吡啶衍生物 （II） 在催化氢 化还原反应 器中与催化剂和氢气进行批次性还原反应制备 得到。 [0005] [0006]该过程存在对氢气和反应装置安全性要求较高、 高压釜操作劳动量大和操作要求 高、 催化剂需要过滤、 难以控制催化剂自燃、 氢化反应时间长、 转化率低以及易生成偶氮类 杂质A和杂质B的问题。 [0007] [0008]由于杂质A和杂质B的存在， 导致了反应液及产物的颜色较深， 并且进一步研究发 现， 杂质A和杂质B在析晶过程中极易跟随产物2 ‑氨基吡啶衍生物 （I） 一同析出， 不易去除， 严重影响产物的外观以及纯度， 目前市面上产品颜色多为深紫色、 深 棕色等。说　明　书 1/11 页 3 CN 114805194 B 3