(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210754747.0 (22)申请日 2022.06.29 (71)申请人 南京皓羽生物科技有限公司 地址 210000 江苏省南京市栖霞区栖霞街 道广月路3 3-18号 (72)发明人 史皓羽　刘燕武　 (51)Int.Cl. C07K 16/18(2006.01) C12N 5/0775(2010.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61K 35/28(2015.01) (54)发明名称 抑制剂联合骨髓间充质干细胞在治疗癌症 中的应用 (57)摘要 本发明涉及抑制剂联合骨髓间充质干细胞 在治疗癌症中的应用。 本发明特异性的开发了针 对HSP70单克隆抗体， 该抗体能够有效的抑制 HSP70的活性同时抑制宫颈癌细胞的增殖。 同时 将该抗体与负载有化学药的骨髓间充质干细胞 一起联用后， 能够更好的靶向治疗肿瘤提高药物 的敏感性和治 疗效果， 具有极好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书8页 序列表2页 附图1页 CN 115010806 A 2022.09.06 CN 115010806 A 1.特异性针对HS P70的单克隆抗体HS P70‑3D9， 所述 抗体的可变区具体序列如下： 所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 1所示， 所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 2所示。 2.HSP70特异性的单克隆抗体在制备治疗宫颈癌的药物组合物中的用途， 其中， HSP70 的单克隆抗体为HS P70‑3D9， 所述 抗体的可变区具体序列如下： 所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 1所示， 所述轻链可变区的氨基酸序列如 SEQ ID NO： 2所示。 3.HSP70特异性的单克隆抗体和负载有顺铂的骨髓间充质干细胞在制备治疗宫颈癌的 药物组合物中的用途， 其中， HSP70的单克隆抗体为HSP70 ‑3D9， 所述抗体的可变区具体序列 如下： 所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 1所示， 所述轻链可变区的氨基酸序列如 SEQ ID NO： 2所示； 所述负载有顺铂的骨髓间充质干细胞是通过将培养的人骨髓间充质干细胞按照细胞 浓度为1×105个/mL与浓度为5mg/ml顺铂 在培养基中孵育24h后， 通过离心400g， 10分钟， 收 集获得的负载了顺铂的人骨髓间充质干细胞。 4.如权利要求2或3任一项所述的用途， 其特征在于所述药物组合物中还含有药学上可 接受的载体。 5.如权利要求2或3任一项所述的用途， 其特 征在于所述药物组合物为注射剂型。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115010806 A 2抑制剂联合骨髓间充质干细胞在治疗癌症中的应用 技术领域 [0001]本申请涉及生物领域， 更具体的涉及癌症治疗领域， 涉及了抑制剂联合骨髓间充 质干细胞在治疗癌症中的应用。 背景技术 [0002]宫颈癌是世界范围内女性仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤， 近年来宫颈痛发 病率的升高， 并出现患者年轻化趋势， 其手术及放射治疗虽已日趋成熟， 但对于某些病例尤 其是局部晚期宫颈癌患者并未取得令人满意的疗效， 应用广泛的基于顺铂的联合化疗有效 率波动于20％～30％， 总生存期小于10个月 ， 正是由于细胞毒性药物较大的治疗成功率及 患者的不良预后， 因而越来越多的研究集中于宫颈癌的靶向件治疗， 分子靶向治疗已经成 为未来的发展趋势。 [0003]目前主要的分子靶向治疗包括血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、 表皮生长因子受 体(EGFR)抑制剂、 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MammaIian  Target of Rapamycin， mTOR)抑制 剂等靶向药物。 [0004]血管内皮生长因子(VEGF)参与了有丝分裂、 血管生成、 内皮细胞存活和造血等过 程。 其不仅与血管生成有关， 还参与了肿瘤的快速生成， 抑制细胞凋亡。 观察到在宫颈高度 不典型增生和浸润性宫颈癌中VE GF和缺氧诱导因子1α(HIF ‑1α )的表达明显增加。 因此靶向 抑制VEGF信号通路， 将对抑制肿 瘤生长具有重要作用。 抑制VEGF信号的方法有利用抗体中 和受体， 或通过酪氨酸激酶抑制剂阻断VEGF受体的激活和信号传导。 贝伐单抗 (bevacizumab)是一种人源化中和 VEGF的单克隆抗体。 2014年8月14日， 美国食品药品监督 管理局(FDA)以提高总体生存率(OS)为基础， 批准了针对晚期宫颈癌患者的抗血管生成药 物贝伐单抗， 自此， 贝伐单抗 成为被批准治疗晚期宫颈癌的第一种生物制剂 。 TewariKS等发 现联合化疗加上贝伐单抗可使复发、 持续或转移性宫颈癌患者的中位总生存期提高3.7个 月， 并且含贝伐单抗的化疗方案可使死亡风险明显降低， 缓解率增加。 即使靶病灶位于之前 接受放疗的骨盆， 联合贝伐单抗和化疗方案依然有效。 表皮生长因子受体(EGFR)是一种 170‑kDa跨膜糖蛋白,属于ErbB/HER的受体家族,其中包括HER2(ErbB2),HER3(ErbB3)和 HER4(ErbB4)。 EGFR家族通过细胞周期控制细胞凋亡、 血管生 成以及侵袭和转移潜能的调节 参与实体瘤发病机制。 表皮生长因子受体是第一个与人类癌症直接相关的酪氨酸激酶跨膜 受体。 EGFR抑制剂主要分干扰配体结合的单克隆抗体和选择性阻断受体活化的小分子激酶 抑制剂。 抗EGFR单克隆抗体是肿 瘤治疗的重要分子靶向药物。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂也已 获得FDA批准， 在肺癌、 胃癌和乳腺癌患者中进行测试。 在宫颈癌治疗领域， 研 究发现， EGFR 在98％患有晚期或复发性宫颈癌的女性中表达。 EGFR ‑1在原发性和复发性宫颈肿瘤中高表 达。 因此， EGFR阻断剂有望成为宫颈癌的新型靶向治疗制剂。 厄洛替尼(erlotinib)是一种 小分子抑制剂， 可与ATP可逆地竞争结合EGFR的酪氨酸激酶结构域。 厄洛替尼口服给予患 者， 副作用通常耐受良好。 厄洛替尼已被FDA批准用于治疗复发性 非小细胞肺癌和用吉西他 滨治疗晚期胰腺癌的一线治疗。 mTOR是PI3K/AKT/mTOR信号通路里最重要的下游蛋白之一，说　明　书 1/8 页 3 CN 115010806 A 3