(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210750642.8 (22)申请日 2022.06.29 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 帅心涛　贺浩哲　杜丽华　 (74)专利代理 机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 专利代理师 孙凤侠 (51)Int.Cl. A61K 47/60(2017.01) A61K 47/69(2017.01) A61K 33/32(2006.01) A61K 49/12(2006.01) A61K 49/18(2006.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) (54)发明名称 一种谷胱甘肽和过氧化氢敏感的锰基纳米 颗粒及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明提供了一种谷胱甘肽和过氧化氢敏 感的锰基纳米颗粒及其制备方法和应用。 所述锰 基纳米颗 粒含有三价锰离子和二硫键， 具有良好 的水分散性、 生物相容性、 肿瘤选择性富集、 氧化 还原响应性， 对谷胱甘肽和过氧化氢十分敏感， 能通过三种途径(高效消耗肿瘤细胞内的GSH、 H2O2， 以及激活cGAS ‑STING通路)同时诱发铁死 亡， 进一步提升了药物疗效， 为铁死亡纳米诊疗 制剂提供了一种新的选择。 权利要求书1页 说明书8页 附图7页 CN 115089723 A 2022.09.23 CN 115089723 A 1.一种谷胱甘肽和过氧化氢敏感的锰基纳米颗粒， 其特征在于， 所述锰基纳米颗粒含 有三价锰离子和二硫键 。 2.一种谷胱甘肽和过氧化氢敏感的锰基纳米颗粒的制备方法， 其特征在于， 包括如下 步骤： S1.三价锰盐与二硫化物通过配位反应得到 MMMⅢM‑SS； S2.甲氧基聚乙二醇与M MMⅢM‑SS通过酯化反应得到所述锰基纳米颗粒。 3.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述三价锰盐包括三价醋酸锰、 三价硫 酸锰、 三价磷酸锰中的一种或几种。 4.根据权利 要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述二硫化物包括3， 3' ‑二硫代二丙酸、 2， 2'‑二硫代二丙酸、 3， 3' ‑二硫代二丙酸、 4， 4' ‑二硫代二 丁酸中的一种或几种。 5.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述三价锰盐与二硫化物的摩尔比为1 ～2： 1。 6.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， S1为： 三价锰盐与二硫化物在有机溶剂 中超声、 加热， 并经后处 理得到MMMⅢM‑SS。 7.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 所述甲氧基聚乙二醇与MMM ⅢM‑SS的摩 尔比为4～8： 1。 8.根据权利 要求2所述制备方法， 其特征在于， S2为： 甲氧基聚乙二醇、 MMM ⅢM‑SS、 活化 剂、 催化剂在有机溶剂中避光加热， 并经后处 理得到所述锰基纳米颗粒。 9.权利要求1所述锰基纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.根据权利要求9所述应用， 其特征在于， 所述肿瘤包括肝癌、 乳腺癌、 胰腺癌或前列 腺癌中的一种或几种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089723 A 2一种谷胱甘肽和过氧化氢敏感的锰基纳米颗粒 及其制备方 法 和应用 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤治疗技术领域。 更具体地， 涉及一种谷胱甘肽和过氧化氢敏感的 锰基纳米颗粒及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]铁死亡(Ferroptosis)是一种新型的细胞死亡模式， 其发生依赖于细胞中铁的存 在和脂质的过氧化， 与凋亡、 坏死和自噬有较大差别。 自Stockwell于2012年提出并命名铁 死亡以来， 就有众多的国内外学者热衷于对铁死亡进行探索， 已有研究发现在肝癌、 乳腺 癌、 胰腺癌和前列腺癌中， 铁死亡可以抑制肿瘤细胞的增殖， 因此诱导铁死亡有望成为肿瘤 治疗的新方式。 [0003]随着国内外大量关于铁死亡的研究开展， 众多引发铁死亡的新机制不断被发现， 主要为以下三种机制： 1)通过二硫键 ‑硫醇交换反应以及金属离子与肿瘤细胞内富集的谷 胱甘肽(glutathioMe， GSH)之间的氧化还原反应， 消耗掉肿瘤细胞内的GSH， 从而抑制谷胱 甘肽过氧化物酶4(GlutathioMe  Peroxidase  4， GPX4)的活性， 细胞抗过氧化能力降低， 脂 质活性氧(Re active OxygeM Species， ROS)堆积， 造成肿瘤细胞发生铁死亡； 2)MM2+与肿瘤 细胞内富集的H2O2发生类芬顿(FeMtoM ‑like)反应生成羟基自由基( ·OH)，·OH作为ROS的 一种， 可和细胞内脂质体反应生成脂质过氧化物， 从而引起细胞内脂质活性氧堆积， 造成肿 瘤细胞发生铁死亡； 3)MM2+激活细胞的cGAS ‑STING(the  cyclic GMP‑AMP syMthase/ stimulat or of iMterferoM  geMes pathway)通路， 活化CD8+T细胞， 释放干扰素γ(IFNγ) 下调SLC7A11(谷氨酸胱氨酸反转运蛋白System  Xc‑的亚基)的表达， 从而抑制肿瘤细胞对胱 氨酸的摄取， 阻碍GSH的吸收， 导致GPX4活性降低， 细胞抗过氧化能力降低， 脂质活性氧堆 积， 造成肿瘤 细胞发生铁死 亡。 [0004]但目前的铁死亡诱导剂大多只能通过单一途径去诱发铁死亡， 导致诱导剂对肿瘤 的疗效不佳、 易产生 耐受， 如现有技术 公开了一种尺寸小于30M m的四氧化三铁纳米颗粒， 仅 能通过消耗GS H以抑制GPX4的活性这单一途径去诱 发铁死亡， 导致疗效不佳且易产生 耐受。 因此， 寻找一种能同时通过以上三种途径去发挥功效的铁死亡诱导剂， 对于肿瘤治疗具有 相当的必要性。 发明内容 [0005]本发明针对现有铁死亡诱导剂大多只能通过单一途径去诱发铁死亡的技术问题， 旨在提供一种谷胱甘肽和过氧化氢敏感的锰基纳米颗粒， 同时通过三种途径诱发肿瘤细胞 的铁死亡， 进一步提升铁死亡诱导剂针对肿瘤的疗效， 为铁死亡纳米诊疗制剂提供了一种 新的选择。 [0006]本发明的另一目的是提供 上述锰基纳米颗粒的制备 方法。 [0007]本发明的又一目的是提供 上述锰基纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。说　明　书 1/8 页 3 CN 115089723 A 3