(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210746890.5 (22)申请日 2022.06.29 (71)申请人 上海大学 地址 200444 上海市宝山区上 大路99号 (72)发明人 苏佳灿　陶亚莉　魏彦　 (74)专利代理 机构 上海誉知恒专利代理事务所 (普通合伙) 31452 专利代理师 刘洁瑜 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/62(2017.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种酸性寡肽修饰的骨靶向脂质体及其制 备方法 (57)摘要 本发明公开了一种酸性寡肽修饰的骨靶向 脂质体及其制备方法， 所述骨靶向脂质体的表面 修饰有酸性寡肽， 其修饰密度n为1～ 5， 单位为摩 尔比mol％。 本发明的骨靶向脂质体通过在脂质 体表面修饰具有骨靶向作用的D型谷氨酸六肽， 并优化其在脂质体表面修饰的密度， 以筛选出具 有最强骨靶向活性的脂质体制剂， 使其在骨组织 分布增加。 随着酸性寡肽修饰密度的增高， 脂质 体与羟基磷灰石结合能力增强； 然而， 修饰产生 的高负电荷刺激单核吞噬系统吞噬， 降低脂质体 血滞留。 但高密度酸性寡肽修饰(5mol％)赋予脂 质体突出的HA结合活性， 可完全弥补其血滞留弱 的不足， 从而实现最高的骨靶向递送。 权利要求书1页 说明书9页 附图12页 CN 115212317 A 2022.10.21 CN 115212317 A 1.一种酸性寡肽修饰的骨靶向脂质体， 其特征在于， 所述骨靶向脂质体的表面修饰有 酸性寡肽， 其 修饰密度n 为1～5， 单位 为摩尔比mo l％。 2.根据权利要求1所述的骨靶向脂质体， 其特 征在于， 所述 酸性寡肽为D型Glu6 。 3.一种制备如权利要求1～2任意一项所述的骨靶向脂质体的方法， 其特征在于， 包括 将HSPC、 胆 固醇和不同投料比的DSPE ‑PEG2000与DSPE ‑PEG2000‑DGlu6溶解于有机溶剂， 振 摇均匀， 真空旋转蒸发形成磷脂薄膜， 抽真空过夜， 加入PBS， 水浴旋转至薄膜水化脱落， 得 到不同Glu6修饰密度的脂质体混悬液， 再用带有聚碳酸酯膜的挤出器挤压获得粒径为 100nm的骨靶向脂质体。 4.根据权利要求3所述的方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为氯仿与甲醇以3:1的体积 比混合。 5.根据权利要求3所述的方法， 其特征在于， HSPC、 胆固醇、 DSPE ‑PEG2000与DSPE ‑ PEG2000‑DGlu6分别以以下摩尔比溶解： 56.5： 38.5： 5 ‑x： x， 其中x表示DSPE ‑PEG2000‑DGlu6 的摩尔比， 且 x＝1、 2、 3、 4、 5 。 6.根据权利要求3所述的方法， 其特 征在于， 所述水浴温度为37℃， 水浴时间为3 0min。 7.根据权利要求3所述的方法， 其特征在于， 将脂质体混悬液依次通过100nm和50nm聚 碳酸酯膜在挤出器中进行挤出。 8.一种骨靶向脂质体药物， 其特征在于， 所述骨靶向脂质体药物包括权利要求1～2任 意一项所述的骨靶向脂质体， 以及包裹在所述骨靶向脂质体内的活性药物分子； 优选地， 所述活性药物分子选自以下的至少其中之一： 治疗骨质疏松、 肿瘤骨转移、 骨 折愈合障碍、 骨折、 骨缺损修复、 骨质增生以及异位骨化的药物。 9.如权利要求8所述的骨靶向脂质体药物在制备治疗骨病的药物中的应用； 优选地， 所述骨病选自骨质疏松、 肿瘤骨转移、 骨折愈合障碍、 骨折、 骨缺损修复、 骨质 增生以及异位骨化。 10.一种药物制剂， 其特征在于， 所述药物制剂含有权利要求8所述的骨靶向脂质体药 物， 所述药物制剂为液体制剂， 所述液体制剂为注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115212317 A 2一种酸性寡肽修饰的骨靶向脂质体及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物制剂技术领域， 具体涉及 一种酸性寡肽 修饰的骨靶向脂质体及其 制备方法。 背景技术 [0002]由于渐进的社会老龄化， 骨疾病(如骨质疏松症和骨肿瘤)构成了主要的公共健康 问题。 对于骨疾病的治疗， 需要口服和注射大剂量药物才能使其以有效浓度到达骨组织部 位。 然而， 如此高浓度的药物在血液循环中可能会对其他正常组织造成严重的不良影响。 纳 米载体可将药物靶向递送到骨组织部位并最大限度地减少全身毒性来提高骨疾病的治疗 效果， 从而受到广泛关注。 [0003]因此， 开发一种具有 主动靶向骨组织功能的纳米递药系统具有重要意 义。 发明内容 [0004]针对现有技术的不足， 本发明提供了一种酸性寡肽修饰的骨靶向脂质体及其制备 方法。 [0005]本发明的目的是通过以下技 术方案实现的： [0006]第一方面， 本发明提出了一种酸性寡肽修饰的骨靶向脂质体， 所述骨靶向脂质体 的表面修饰有酸 性寡肽， 其 修饰密度n 为1～5， 单位 为摩尔比mo l％。 [0007]优选地， 所述 酸性寡肽为D型Glu6 。 [0008]在本发明所述的技术方案中， 通过在脂质体表面修饰具有骨靶向作用的酸性寡 肽， 例如以D型谷氨酸六肽(Glutamic  hexapeptide， 简称Glu6)为代表的酸性寡肽， 优化其 在脂质体表面修饰的密度， 以筛选出具有最强骨靶向活性的脂质体制剂， 使其在骨组织分 布增加。 [0009]需要指出的是， 用酸性寡肽配体修饰的脂质体显示出理想的骨靶向能力。 然而， 随 着酸性寡肽修饰密度的增加， 脂质体可能表现出更强的羟基磷灰石((Hydroxyapatite， 简 称HA)结合活性， 但血液药代动力学较差， 这对脂质体在骨组织中的分布产生相反的影响。 因此， 只是简单增加 酸性寡肽的修饰密度， 并不能很好地获得理想的具有骨靶向活性的脂 质体， 且如今也很少有研究系统地 考察酸性寡肽修饰密度如何影响脂质体骨靶向活性。 [0010]基于此， 本案发明人构建了一个脂质体库， 该脂质体具有相同的脂质成分和相当 的粒径， 但具有不同的Glu6修饰密度， 由此获得最佳的范围的Glu6的修饰密度。 然而， 如上 所述， 虽然高密度Glu6修饰可赋予脂质体更强的HA结合活性， 但会使脂质体荷高负电荷， 从 而刺激巨噬细胞吞噬， 增强脂质体在肝脏和脾脏的摄取， 削弱脂质体血滞 留。 最终， 生物分 布实验表明了双重因素的作用结果， 即具有修饰密度在1～5mol％的Glu6修饰的脂质体， 由 于其优异的HA结合活性完全 克服了血液药代动力学的不 足， 在骨组织中产生了Glu6密度依 赖的骨组织分布。 其中， 5mol％Glu6修饰引起最强的骨组织分布。 此外， 溶血试验进一步表 明， 优化的骨靶向脂质体(5mol％Glu6修饰的脂质体， 即简称5％e ‑Lip)通过系统注射给药说　明　书 1/9 页 3 CN 115212317 A 3