(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210761757.7 (22)申请日 2022.06.29 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 赵育　程世浩　李昱　 (51)Int.Cl. C07D 405/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种山荷叶素4-取代三唑衍生物及其制备 方法 (57)摘要 本发明属于药物 化学和药 理学技术领域， 涉 及一种山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物及其制备方 法， 该山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物具有式(I)所 示化学结构式， 由山荷叶素与无水碳酸钾、 环氧 溴丙烷在N,N ‑二甲基甲酰胺中反应得到山荷叶 素环氧中间体1， 然后山荷叶素环氧中间体1与叠 氮钠在N,N ‑二甲基甲酰胺中反应而得到山荷叶 素叠氮中间体2， 然后再与炔类化合物、 无水硫酸 铜、 抗坏血酸钠在甲醇和水的混合溶剂中进行点 击化学反应得到山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物3。 本发明得到的山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物具有 较强的抗肿瘤活性， 可用于制备抗肿瘤药物。 权利要求书2页 说明书6页 附图4页 CN 115010704 A 2022.09.06 CN 115010704 A 1.一种山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物， 其特征在于， 所述山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物 的 结构如下式所示： 其中， R表示苯基、 对甲基苯基、 对甲氧基苯基、 苯乙基、 苯氧甲基和乙氧甲酰基中的一 种。 2.根据权利要求1所述的一种山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物， 其特征在于， 所述山荷叶素 4‑取代三唑衍 生物具有如式3a～3d中任意 一项所示的结构： 3.一种权利要求1所述的山荷叶素4 ‑取代三唑衍生物的制备方法， 其特征在于， 所述制 备方法的反应式如下式所示： 所述制备 方法包括以下步骤： (1)将山荷叶素溶于N,N ‑二甲基甲酰胺中， 加入环氧溴丙烷和无水碳酸钾进行反应， 得 第一反应液， 将所述第一反应液冷却 后， 减压浓缩， 用有机溶剂稀释， 依次经过水洗， 饱和食 盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后柱层析得到山荷叶素环氧中间体1， 其中， 山荷叶素、 环 氧溴丙烷、 无 水碳酸钾的摩尔比为1:5:6； (2)将所述山荷叶素环氧中间体1溶于N,N ‑二甲基甲酰胺， 加入叠氮钠和氯化铵进行反 应， 得第二反应液， 将所述第二反应液冷却后， 减压浓缩， 用有机溶剂稀释， 依次经过水洗，权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115010704 A 2饱和食盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后柱层析得到山荷叶素叠氮中间体2， 其中， 山荷叶 素环氧中间体1、 叠氮钠、 氯化铵的摩尔比为1:3:2； (3)将所述山荷叶素叠氮中间体2溶于甲醇和水的混合溶液中， 加入无水硫酸铜、 抗坏 血酸钠和炔进行反应， 得第三反应液， 将所述第三反应液减压浓缩， 用有机溶剂稀释， 依次 经过水洗， 饱和食盐水洗， MgSO4干燥， 减压干燥， 然后 柱层析得到山荷叶素4 ‑取代三唑3， 其 中， 山荷叶素叠氮中间体2、 无 水硫酸铜、 抗坏血酸钠、 炔的摩尔比为1:0.0 5:0.1:2； 其中， 所述炔为苯乙炔、 对 甲基苯乙炔、 对 甲氧基苯乙炔、 4 ‑苯基‑1‑丁炔、 苯基炔丙醚 和丙炔酸乙酯中的一种。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中， 反应温度为60℃， 反 应时间为2h 。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中， 反应温度为70℃， 反 应时间为12h 。 6.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(3)中， 反应温度为25℃， 反 应时间为12h 。 7.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂为乙酸乙酯、 乙醚和苯 中的至少一种。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115010704 A 3