(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210756332.7 (22)申请日 2022.06.29 (71)申请人 上海市第十人民医院 地址 200072 上海市 静安区延长中路3 01号 (72)发明人 蒲寅滢　吴文柽　周邦国　徐辉雄　 (74)专利代理 机构 上海领誉知识产权代理有限 公司 31383 专利代理师 王琰 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 38/44(2006.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 9/51(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种纳米胶囊组合物、 制备方法和应用 (57)摘要 本发明涉及一种纳米胶 囊组合物、 制备方法 和应用， 包括二氧化硅、 负载于二氧化硅内部的 用于分解过氧化氢的生物酶、 疏水性光敏剂和耦 合于二氧化硅的抑制吲哚胺2,3一双加氧化酶活 性的小分子抑制剂； 首先通过封装有生物酶和疏 水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、 硅源、 表面活性剂 于碱性溶液中反应， 再经金属离子螯合剂脱去 ZIFs纳米颗粒， 得到封装生物酶和疏水性光敏剂 的二氧化硅纳米胶囊， 再经PEG修饰耦合小分子 抑制剂； 应用于制备肿瘤治疗的药物中。 其优点 在于， 克服了现有技术中生物酶及小分子抑制剂 在体内循环 不稳定， 在肿瘤部位富集效率低的问 题， 增强光动力疗法治 疗肿瘤的效果。 权利要求书2页 说明书10页 附图6页 CN 115300632 A 2022.11.08 CN 115300632 A 1.一种纳米胶囊组合物， 其特 征在于， 以质量百分比计， 包括： 二氧化硅 60～70％； 封装于所述 二氧化硅的内部的用于分解过 氧化氢的生物酶5～10％； 封装于所述 二氧化硅的内部的疏 水性光敏剂5～10％； 抑制吲哚胺2,3一双加氧化酶活性的小分子抑制剂5～10 ％， 且所述小分子抑制剂耦合 于所述二氧化硅； 其中， 所述纳米胶囊组合物呈准球形形貌且内部空心， 所述纳米胶囊组合物的粒径为 180～220nm， 所述 二氧化硅的壳层厚度为10nm～80nm。 2.根据权利要求1所述的纳米胶囊组合物， 其特 征在于， 所述生物酶包括CAT； 和/或 所述疏水性光敏剂包括Ce6、 HP PH和HPD； 和/或 所述小分子抑制剂包括 NLG919和IDO ‑IN‑2。 3.根据权利要求1或2所述的纳米胶囊组合物， 其特 征在于， 还 包括： 用于修饰所述 二氧化硅表面并耦合所述小分子抑制剂的聚乙二醇。 4.一种纳米胶囊组合物的制备方法， 用于制备如权利要求1～3任一所述的纳米胶囊组 合物， 其特 征在于， 包括： (一)制备二氧化硅纳米胶囊 将封装有生物酶和疏水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、 硅源、 表面活性剂于碱性溶液中反 应， 得到二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒； 将二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒与金属离子螯合剂进行反应， 得到封装生物酶和疏水 性光敏剂的二氧化硅纳米胶囊； (二)耦合小分子抑制剂 将二氧化硅纳米胶囊与PEG于醇溶液中搅拌， 对二氧化硅纳米胶囊进行修饰， 得到经 PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊； 将经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊通过酰胺反应耦合连接小分子抑制剂， 得到封装 生物酶和疏 水性光敏剂且耦合小分子抑制剂的二氧化硅纳米胶囊。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤(一)中： 所述硅源为正硅酸乙酯、 三甲基 氯硅烷和r ‑缩水甘油基丙基三甲氧基硅烷中的至少一 种； 和/或 所述表面活性剂为APTES和CTAC中的至少一种； 和/或 所述碱性溶 液为氨水、 氢 氧化钠溶 液、 碳酸钠溶液中的至少一种； 和/或 所述金属离 子螯合剂包括EDTA和EDTA ‑2Na； 和/或 所述硅源与所述ZIFs纳米颗粒的摩尔比为1:2 ～8； 和/或 所述表面活性剂为5～10 μL。 6.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤(二)中： 所述醇溶 液为乙醇溶 液或甲醇溶 液； 和/或 所述二氧化硅纳米胶囊与PEG的质量比为1： 4～6； 和/或 所述经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊与所述小分子抑制剂的质量比为1： 2 ～10。 7.根据权利要求 4或5所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤(一)中：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115300632 A 2将封装有生物酶和疏水性光敏剂的ZIFs纳米颗粒、 硅源、 表面活性剂于碱性溶液中在 室温下反应20～ 24h； 和/或 将二氧化硅包覆的ZIFs纳米颗粒与金属离 子螯合剂在室温下进行搅拌4～8h 。 8.根据权利要求 4或6所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤(二)中： 将封装生物酶和疏水性光敏剂的二氧化硅纳米胶囊与PEG于醇溶液中在 室温下进行搅 拌18～36h； 和/或 将经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊通过酰胺反应耦合连接小分子抑制剂， 反应条件 为室温条件下搅拌12 ～36h。 9.根据权利要求5所述的制备 方法， 其特 征在于， 包括： (一)制备二氧化硅纳米胶囊 将封装有CAT和Ce6的ZIF ‑8纳米颗粒、 正硅酸乙酯、 APTES于氨水中在室温下反应22h， 得到二氧化硅包覆的ZIF ‑8纳米颗粒， 其中， 正硅酸乙酯与ZIF ‑8纳米颗粒的摩尔比为1:6， APTES用量 为10 μL； 将二氧化硅包覆的ZIF ‑8纳米颗粒与EDTA在室温下进行搅拌8h， 得到封装CAT和Ce6的 二氧化硅纳米胶囊； (二)耦合小分子抑制剂 将二氧化硅纳米胶囊与PEG于乙醇溶液中在室温下进行搅拌24h， 对二氧化硅纳米胶囊 进行修饰， 得到经PE G修饰后的二氧化硅纳米胶囊， 其中， 二氧化硅纳米胶 囊与PEG的质量比 为1:5； 将经PEG修饰后的二氧化硅纳米胶囊通过酰胺反应耦合连接NLG919， 反应条件为室温 条件下搅拌24h， 得到CAT和Ce6且耦合NLG919的二氧化硅纳米胶囊， 其中， 经PEG修饰后的二 氧化硅纳米胶囊与N LG919的质量比为1:2。 10.一种如权利要求1～4任一所述的纳米胶囊组合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115300632 A 3