(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210757576.7 (22)申请日 2022.06.29 (66)本国优先权数据 202110729850.5 2021.0 6.29 CN (71)申请人 上海翰森生物医药 科技有限公司 地址 201203 上海市浦东 新区张江高科技 园区金科路3728号2号楼 (72)发明人 詹小兰　呙临松　 (74)专利代理 机构 北京戈程知识产权代理有限 公司 11314 专利代理师 程伟 (51)Int.Cl. C07D 471/04(2006.01) C07D 519/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 21/04(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61K 31/444(2006.01) (54)发明名称 一种联苯类衍生物抑制剂的盐、 其晶型及其 制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种联苯类衍生物抑制剂的盐、 其晶型及其制备方法。 具体涉及一种具有通式 (I)化合物的盐和晶型、 制备方法和含有治疗有 效量的该盐及晶型的药物组合物以及其作为PD ‑ 1/PD‑L1抑制剂在治疗癌症、 感染性疾病、 自身免 疫性疾病中的应用。 权利要求书12页 说明书68页 附图11页 CN 115536657 A 2022.12.30 CN 115536657 A 1.通式(I)所示 化合物或其 立体异构体的酸式盐， 其中通式(I)结构如下： 其中： L选自键、 环A选自4‑8元杂环基； 优选4元或8元杂环基； 更优选如下基团： R1选自氢、 氘、 卤素、 羟基、 氰基、 羧基、 醛基、 氧代基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷 基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6羟烷基、 C3‑8环烷基、‑(CH2)nRa、‑(CH2)nORa、‑OC(O)Ra、‑C(O)Ra、‑C(O) ORa、‑C(O)NRaRb、‑(CH2)nNRaC(O)Rb或‑SO2Ra， 其中所述的C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷 基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6羟烷基和C3‑8环烷基， 任选进一步被氘、 卤素、 羟基、 氰基或C1‑6烷基中的 一个或多个取代基所 取代； Ra和Rb各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 羧基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘 代烷基、 C1‑6卤代烷基或C3‑8环烷基， 其中所述的C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6卤代烷基和C3‑8 环烷基， 任选进一 步被氘、 卤素、 羟基、 氰基或C1‑6烷基中的一个或多个取代基所 取代； 酸式盐中的酸为无机酸或有机酸； 其中所述无机酸选自盐酸、 硫酸、 硝酸、 氢溴酸、 氢氟 酸、 氢碘酸或磷酸； 有机酸选自甲酸、 2,5 ‑二羟基苯甲酸、 1 ‑羟基‑2‑萘甲酸、 醋酸、 二氯醋 酸、 三氯醋酸、 乙酰氧肟酸、 己二酸、 苯磺酸、 4 ‑氯苯磺酸、 苯甲酸、 4 ‑乙酰氨基苯甲酸、 4 ‑氨 基苯甲酸、 癸酸、 己酸、 辛酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 环己烷氨基磺酸、 樟脑磺酸、 天门冬氨 酸、 樟脑 酸、 葡萄糖酸、 葡糖醛酸、 谷氨酸、 异抗坏血酸、 乳酸、 苹果酸、 扁 桃酸、 焦谷氨酸、 酒石酸、 十 二烷基硫酸、 二苯甲酰 酒石酸、 乙烷 ‑1,2‑二磺酸、 乙磺酸、 蚁酸、 富马酸、 半乳糖酸、 龙胆酸、 戊二酸、 2 ‑酮戊二酸、 乙醇酸、 马尿酸、 羟乙基磺酸、 乳糖酸、 抗坏血酸、 天冬氨 酸、 月桂酸、 樟 脑酸、 马来酸、 丙二酸、 甲磺酸、 1,5 ‑萘二磺酸、 萘 ‑2‑磺酸、 烟酸、 油酸、 乳清酸、 草酸、 棕榈 酸、 双羟萘酸、 丙酸、 水杨酸、 4 ‑氨基水杨酸、 癸二酸、 硬脂酸、 丁二酸、 硫氰酸、 十一碳烯酸、 三氟乙酸、 苯磺酸、 对甲基苯磺酸或L ‑苹果酸； n为0、 1或2； 且 x为0、 1或2。 2.根据权利要求1所述的酸式盐， 其特 征在于， 通式(I)进一 步如通式(I I)所示：权　利　要　求　书 1/12 页 2 CN 115536657 A 2其中： M为O、‑NR2或‑CR3R4； R2选自氢、 氘、 醛基、 C1‑3烷基、 C1‑3氘代烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3羟烷基、 C3‑6环 烷基、‑(CH2)nRa、‑(CH2)nORa、‑OC(O)Ra、‑C(O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRaRb、‑(CH2)nNRaC(O)Rb或‑ SO2Ra； R3和R4各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 羟基、 氰基、 羧基、 醛基、 氧代基、 C1‑3烷基、 C1‑3氘代 烷基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3羟烷基、 C3‑6环烷基、‑(CH2)nRa、‑(CH2)nORa、‑OC(O)Ra、‑C (O)Ra、‑C(O)ORa、‑C(O)NRaRb、‑(CH2)nNRaC(O)Rb或‑SO2Ra， 其中所述的C1‑3烷基、 C1‑3氘代烷 基、 C1‑3卤代烷基、 C1‑3烷氧基、 C1‑3羟烷基和C3‑6环烷基， 任选进一步被氘、 卤素、 羟基、 氰基或 C1‑3烷基中的一个或多个取代基所 取代； Ra和Rb各自独立地选自氢、 氘、 卤素、 氨基、 羟基、 巯基、 氰基、 硝基、 羧基、 C1‑3烷基、 C1‑3氘 代烷基、 C1‑3卤代烷基或C3‑6环烷基， 其中所述的C1‑3烷基、 C1‑3氘代烷基、 C1‑3卤代烷基和C3‑6 环烷基， 任选进一 步被氘、 卤素、 羟基、 氰基或C1‑3烷基中的一个或多个取代基所 取代； 酸式盐中的酸选自盐酸、 甲磺酸、 草 酸、 琥珀酸、 羟乙基磺酸、 樟脑酸、 氢溴酸或甲酸； n为0、 1或2。 3.根据权利要求1或2所述的酸式盐， 其特 征在于， 化 合物结构如下： N‑(2,2'‑二氯‑3'‑(6‑甲氧基‑5‑((噁丁环 ‑3‑基氨基)甲基)吡啶 ‑2‑基)‑[1,1'‑联苯 基]‑3‑基)‑1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑甲酰胺； N‑(2,2'‑二氯‑3'‑(5‑((3‑氟吖丁啶 ‑1‑基)甲基) ‑6‑甲氧基吡啶 ‑2‑基)‑[1,1'‑联苯 基]‑3‑基)‑1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑甲酰胺； 1‑((6‑(2,2'‑二氯‑3'‑(1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑碳杂 草酰氨基<乙二酰氨基>) ‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)‑2‑甲氧基吡啶 ‑3‑基)甲基)吖丁啶 ‑3‑基 乙酸酯； N‑(3'‑(5‑((6‑乙酰基‑2,6‑二氮杂螺[3.3]庚烷 ‑2‑基)甲基) ‑6‑甲氧基吡啶 ‑2‑基)‑ 2,2'‑二氯‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)‑1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑ 甲酰胺； N‑(3'‑(5‑((2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷 ‑6‑基)甲基) ‑6‑甲氧基吡啶 ‑2‑基)‑2,2'‑二 氯‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)‑1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑甲酰胺； N‑(3'‑(5‑((5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.4]辛烷 ‑2‑基)甲基) ‑6‑甲氧基吡啶 ‑2‑基)‑2,2'‑二 氯‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)‑1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑甲酰胺； N‑(2,2'‑二氯‑3'‑(6‑甲氧基‑5‑((6‑羰基‑2,5‑二氮杂螺[3.4]辛烷 ‑2‑基)甲基)吡 啶‑2‑基)‑[1,1'‑联苯基]‑3‑基)‑1,5‑二甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑咪唑并[4,5 ‑c]吡啶‑2‑ 甲酰胺； N‑(2,2'‑二氯‑3'‑(5‑((3‑羟基吖丁啶 ‑1‑基)甲基) ‑6‑甲氧基吡啶 ‑2‑基)‑[1,1'‑联权　利　要　求　书 2/12 页 3 CN 115536657 A 3