(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210778741.7 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 哈尔滨医科 大学 地址 150006 黑龙江省哈尔滨市南岗区保 健路157号 (72)发明人 司明贵　王雨婷　付博　 (74)专利代理 机构 北京深川专利代理事务所 (普通合伙) 16058 专利代理师 吴晓丹 (51)Int.Cl. C07K 14/47(2006.01) C07K 1/107(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 四元变构丙酮酸同工酶M2型激活肽及其在 逆转沃伯格效应和肿瘤化疗中的应用 (57)摘要 本发明提供一种四聚体变构丙酮酸同工酶 M2激活肽及其用于改变沃伯格效应和生物医学 领域肿瘤化疗定义的用途。 丙酮酸同工酶M2四聚 体的变构激活肽含有一种丝氨 酸模式， 该模式涂 有N‑乙酰糖苷， 这是一种能够形成疏水纳米复合 物的自组装机制， 具有荧光信号机制和凝聚功 能。 该多肽可与肾癌区合成的OGA酶反应， 吸收N ‑ 乙酰氨基葡萄糖， 从而表达丙酮酸同工酶M2四聚 体的丝氨 酸激活剂， 促进丙酮酸同工酶M2从双边 向四重转化， 启动自组装运动。 在纳米复合材料 的自聚集过程中， 可以在无水的情况下形成纳米 复合物， 增加丝氨酸相的保留时间和荧光AIE信 号的强度， 从而完成了改变沃伯格 现象和提高化 学敏感性的工作。 本发明是一种治疗肾细胞癌的 新方法。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 115141265 A 2022.10.04 CN 115141265 A 1.一种丙酮酸同工酶M2四聚体变构激活肽， 其特征在于， 其包括N ‑乙酰基葡萄糖包覆 的丝氨酸基序、 可形成具有疏水性纳米复合物的自组装基序以及具有聚集诱导发光功能的 荧光信号基序。 2.根据权利要求1所述的丙酮酸同工酶M2四聚体变构激活肽， 其特征在于， 所述可形成 具有疏水性复合物的自组装基序源自于β 淀粉样蛋白中的KLVF F肽基序列。 3.根据权利要求1所述的丙酮酸同工酶M2四聚体变构激活肽， 其特征在于， 其结构式如 下所示： 4.根据权利要求1 ‑3中任一权利要求所述的变构激活肽四聚体丙酮酸同工酶M2在抗癌 药物制造中的应用。 5.根据权利要求4所述的应用， 其中所述肿瘤为高表达OGA酶的肿瘤， 四聚体热解同功 酶M2的变构激活肽具有逆转肿瘤Warburg效应的能力。 6.根据权利要求5所述的用途， 其中所述肿瘤包括肾癌、 急性髓细胞白血病、 胆管癌和 头颈部鳞状细胞癌。 7.根据权利要求1 ‑3中任一权利要求所述的四聚体丙酮酸同功酶M2变构激活肽在制造 用于逆转 Warburg现象的医药产品中的用途， 以及肿瘤化疗敏感性。 8.根据权利要求7所述的用途， 其中所述肿瘤包括肾癌、 急性髓系白血病、 胆管癌和头 颈部鳞状细胞癌。 9.如请求项8之用途， 其中肿瘤系肾癌。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115141265 A 2四元变构丙酮酸同 工酶M2型激活肽及其在逆转沃伯格 效应和 肿瘤化疗中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医学领域， 特别是涉及丙酮 酸同工酶M2四聚体变构激活肽及其在 肿瘤中逆转 沃伯格效应和化疗增敏中的应用。 背景技术 [0002]肾细胞癌(RCC)是十大常见恶性肿瘤之一， 也是泌尿系统死亡率最高的恶性肿瘤。 它具有进展快、 易早期转移、 对化疗、 放疗等治疗方法不敏感等特点， 被认为是治疗失败的 主要原因。 超过30％的肾癌患者在诊断时已经转移， 错过了最好的手术机会。 在化疗中， 即 使最初对治疗有反应的患者也会在10 ‑14个月内产生耐药性。 这些因素导致肾细胞癌的高 死亡率， 对人类生命健康构成严重威胁。 [0003]研究表明， 癌症转移和化疗耐药性是由异常的饮食代谢和基因转录引起的。 在肿 瘤细胞中， 即使存在足够的氧气来支持线粒体氧化磷酸化， 肿瘤细胞也倾向于氧化葡萄糖 以代谢为乳酸， 这种代谢模式被称为Warburg效应。 Warburg效应产生的乳酸与肿瘤增殖、 转 移和血管生成等多种生物学功能密切相关， 导致恶性肿瘤的进展。 此外， 由于肾癌中VHL基 因的异常表达， 肾癌比其他肿瘤具有更强的Warburg效应。 因此， 抑制Warburg效应是肾癌治 疗的关键策略。 [0004]丙酮酸激酶M2(丙酮酸同功酶M2)是Warburg效应和 转录激活的重要调节因子， 在 肿瘤进展、 转移和化疗耐药性中起着关键作用。 丙酮酸同功酶M2可以在二聚体和四聚体之 间转换， 并在各种癌症中以二聚体的形式出现。 丙酮酸同功酶M2二聚体的丙酮酸激酶活性 低于四聚体， 导致更强的Warburg效应。 同时， 丙酮酸同功酶M2的四聚体被限制在细胞质中， 而二聚体可以迁移到细胞核中参与转录激活， 最终诱导化疗耐药性。 丙酮酸同功酶M2的天 然配体丝氨 酸已被证明可激活丙酮酸同功酶M2的四聚体， 但不能维持丙酮酸同功酶M2变构 效应的持续性。 因此， 持续刺激丙酮酸同功酶M2的四聚体对肿瘤抑制至关重要。 然而， 目前 还没有关于丙酮酸同功酶M2变构激活剂的持续维持及其在肿瘤抑制中的应用的研究报告。 发明内容 [0005]本发明的目的是提供丙酮酸同功酶M2四聚体的变构激活肽及其在逆转肿瘤的 Warburg效应和化疗致敏中的应用， 以解决上述现有技术中存在的问题， 该多肽通过原 位自 组织实现肾癌丙酮酸同功酶M2二聚体转化为四聚体的功能， 并实现丝氨酸的长期保留， 具 有永久逆转Warburg效应和耐药效应的双重作用。 为实现上述目的， 本发明提供了如下方 案： [0006]本发明提供了一种丙酮 酸同功酶M2四聚体变构激活肽， 其包含涂覆有N ‑乙酰葡萄 糖的丝氨酸基序、 能够形成疏 水纳米复合物的自组织基序和聚集 诱导基序。 [0007]优选地， 可形成具有疏水性 的复合物的自组织基序来自β ‑淀粉样蛋白中的KLVFF 肽基序列。说　明　书 1/6 页 3 CN 115141265 A 3