(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210762215.1 (22)申请日 2022.06.30 (66)本国优先权数据 202110743076.3 2021.0 6.30 CN (71)申请人 江苏先声药业有限公司 地址 210042 江苏省南京市玄武区玄武大 道699号-18 (72)发明人 张子婧　石明亮　任晋生　 (51)Int.Cl. A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07K 16/22(2006.01) A61K 31/4745(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (54)发明名称 抗人VEGF抗体和化疗联用在制备治疗结直 肠癌药物中的用途 (57)摘要 本发明涉及抗人VEGF抗体和化疗联用在制 备治疗结直肠癌药物中的用途， 具体涉及抗人 VEGF抗体与化疗药物的联用、 及将其用于治疗结 直肠癌及用于制备治疗结直肠癌患者的药物。 本 发明有利于增加结直肠癌患者的选择， 提高结直 肠癌的治 疗效果， 使更多结直肠癌 患者受益。 权利要求书1页 说明书13页 序列表6页 CN 115531531 A 2022.12.30 CN 115531531 A 1.包括抗人VEGF抗体、 四氢叶酸类化合物、 5 ‑氟尿嘧啶和盐酸伊立替康的治疗剂在制 备用于治疗结直肠癌患者的药物中的用途， 其特征在于， 所述抗体包括重链可变区和轻链 可变区， 所述重链可变区包含HCDR1、 HCDR2和HCDR3， 所述轻链可变区包含LCDR1、 LCDR2和 LCDR3， 其中： 所述HCDR1选自SEQ  ID NO:5‑7任一项所示序列； 所述HCDR2选自SEQ  ID NO:8‑10任一项所示序列； 所述HCDR3选自SEQ ID NO:11‑12任一项所示序列； 所述LCDR1选自SEQ  ID NO:13‑14任一项所示序列； 所述LCDR2选自SEQ  ID NO:15‑16任一项所示序列； 和， 所述LCDR3选自SEQ ID NO:17所示序列。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于， 所述重链可变区具有如SEQ  ID NO:1所示 序列， 或与SEQ  ID NO： 1相比具有至少95％、 96％、 97％、 98％或9 9％同一性的序列； 所述轻链可变区具有如SEQ  ID NO:3所示的序列， 或与SEQ  ID NO:3相比具有至少 95％、 96％、 97％、 98％或9 9％同一性的序列。 3.根据权利要求1～2任一项所述的用途， 其特征在于， 所述抗体包括重链恒定区和轻 链恒定区， 所述重链恒定区具有如SEQ  ID NO:2所示序列， 或与SEQ  ID NO:2相比具有至少 95％、 96％、 97％、 98％或9 9％同一性的序列； 所述轻链恒定区具有如SEQ  ID NO:4所示的序列， 或与SEQ  ID NO:4相比具有至少 95％、 96％、 97％、 98％或9 9％同一性的序列。 4.根据权利要求1～3任一项所述的用途， 其特征在于， 所述患者为转移性结直肠癌患 者； 优选地， 所述患者为无法手术切除且至少 接受过一次含奥沙利铂一线化疗方案失败的 转移性结直肠腺癌 患者。 5.根据权利要求1～4任一项所述的用途， 其特征在于， 所述患者为肝转移或淋巴结转 移患者。 6.根据权利要求1～5任一项所述的用途， 其特征在于， 所述四氢叶酸类化合物为亚叶 酸钙或左旋亚叶酸钙； 优选的， 所述亚叶酸钙的有效施用量为400mg/m2， 所述左旋亚叶酸钙 的有效施用量 为200mg/m2。 7.根据权利要求1～6任一项所述的用途， 其特征在于， 所述5 ‑氟尿嘧啶的有效施用量 为2800mg/m2。 8.根据权利要求1～7任一项所述的用途， 其特征在于， 所述盐酸伊立替康的有效施用 量为180mg/m2。 9.根据权利要求1～8任一项所述的用途， 其特征在于， 所述抗人VEGF抗体的有效施用 量为1～5mg/kg， 优选为1mg/kg、 2mg/kg、 3mg/kg、 4mg/kg或5mg/kg。 10.根据权利要求1～9所述的用途， 其特征在于， 所述抗人VEGF抗体的剂型为单剂量剂 型， 每剂含有能够给予患者有效施用量的抗体量， 优选地， 所述抗体量为50～500mg， 例如 50mg、 80mg、 10 0mg、 150mg、 200mg、 250mg、 300mg、 350mg、 400mg、 450mg或500mg。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115531531 A 2抗人VEGF抗体和化疗联用在制备治疗结直肠癌药物中的用途 [0001]本发明要求于2021年6月30日， 向中国专利局提交的， 申请号为202110743076.3， 发明名称为 “抗人VEGF抗体和化疗联用在制备治疗结直肠癌药物中的用途 ”的中国专利申 请的优先权， 该专利申请的全文通过引用结合至 本发明中。 技术领域 [0002]本发明涉及医药领域， 具体而言， 涉及抗人VEGF抗体和化疗联用在制备治疗结直 肠癌药物中的用途。 背景技术 [0003]结直肠癌(colorectal cancer， CRC)是常见的恶性肿瘤， 全球每年约有102万新 发 病例， 导致约53万患者死亡。 发病率在我国居全部恶性肿瘤的第3位， 占癌症死因的第5位， 并有逐年上升的趋势。 结直肠癌起病隐匿， 早期症状不明显， 许多患者在确诊时已经 处于晚 期。 大约25％的患者初次就诊 时就已经发生转移， 另外， 40％ ‑50％新诊断患者将继续发展 出现转移。 仅 仅少于5％的患者能存活5年以上。 [0004]血管内皮生长因子(Vascular endothelial gr owth fact or,VEGF)是一种多功能 的细胞因子， 是目前已知的作用最 强、 特异性最高的促血管生成因子， 它通过促进肿瘤血管 生成、 增加血管通透性和下调宿 主抗肿瘤免疫应答等机制， 参与实体肿瘤的发生发展。 有研 究显示抗人 VEGF抗体具有抑制实体瘤生长的作用。 如 何更好的实现抗人VEGF抗体抑制实 体瘤生长的作用， 实现治疗肿瘤， 例如， 结直肠癌， 是本领域待解决的问题。 [0005]有鉴于此， 特提出本发明。 发明内容 [0006]本发明公开抗人VEGF抗体、 四氢叶酸类化合物、 5 ‑氟尿嘧啶和盐酸伊立替康， 及其 治疗结直肠癌的方法和相应的制药用途， 用于提高结直肠癌的治疗效果。 [0007]在第一方面， 本 发明提供抗人VEGF抗体、 四氢叶酸类化合物、 5 ‑氟尿嘧啶和盐酸伊 立替康在制备用于治疗结直肠癌患者的药物中的用途， 所述抗体包括重链可变区和轻链可 变区， 所述重链可变区包含HCDR1、 HCDR2和HCDR3， 所述轻链可变区包含LCDR1、 LCDR2和 LCDR3， 其中： [0008]所述HCDR1选自SEQ ID NO:5 ‑7任一项所示序列； [0009]所述HCDR2选自SEQ ID NO: 8‑10任一项所示序列； [0010]所述HCDR3选自SEQ ID NO:1 1‑12任一项所示序列； [0011]所述LCDR1选自SEQ ID NO:13 ‑14任一项所示序列； [0012]所述LCDR2选自SEQ ID NO:15 ‑16任一项所示序列； 和， [0013]所述LCDR3选自SEQ ID NO:17 所示序列。 [0014]在一些具体的实施方式中， 所述重链可变区具有如SEQ ID NO:1所示序列， 或与 SEQ ID NO： 1相比具有至少95％、 96％、 97％、 98％或9 9％同一性的序列；说　明　书 1/13 页 3 CN 115531531 A 3