(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210772269.6 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 上海应用技 术大学 地址 201418 上海市奉贤区海泉路10 0号 (72)发明人 张兰玲　吴卓　吴范宏　 (74)专利代理 机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 312 25 专利代理师 陈天宝 (51)Int.Cl. C07H 17/02(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物及其合 成方法 (57)摘要 本发明涉及一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍 生物及其合成方法， 其中合成方法包括将式(6) 所示的化合物与环己酮反应得到式(7)所示的化 合物； 将式(7)所示的化合物通过与异氰酸乙酯 进行反应得到式(8)所示的化合物； 再将(8)所示 的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式 (9)所示的化合物； 最后将(9)所示的化合物在 LiOH的碱性条件下水解得到式(10)所示的化合 物， 即得到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物； 与现 有技术相比， 本发明所提供的新合成方法具有合 成步骤少、 产率高、 反应条件较为温和、 制备方法 简单、 方便、 易于操作且适用于 工业生产的优势。 权利要求书3页 说明书21页 CN 115073544 A 2022.09.20 CN 115073544 A 1.一种PARP抑制剂吡唑并奎啉衍 生物的合成方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： 步骤B‑1： 将式(6)所示的化 合物与环己酮反应得到式(7)所示的化 合物； 步骤B‑2： 将式(7)所示的化 合物通过与异氰酸乙酯进行反应得到式(8)所示的化 合物； 步骤B‑3： 再将(8)所示的化合物与三氟亚胺醚糖类化合物反应得到式(9)所示的化合 物； 步骤B‑4： 最后将(9)所示的化合物在碱性条件下水解得到式(10)所示的化合物， 即得 到PARP抑制剂吡唑并奎啉衍 生物； 其中R为C1‑C6的烷基、 C1‑C6的烷氧基、 单氟甲基、 单氟乙基、 单氟丙基、 单氟丁基、 单氟戊 基、 二氟甲基、 二氟乙基、 二氟丙基、 二氟丁基、 二氟 戊基、 三氟甲基、 三氟乙基、 三氟丙基、 三 氟丁基、 三氟戊基、 对氟甲苯中的一种。 2.根据权利要求1中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 所述 式(6)所示的化 合物的制备 过程包括： 步骤A‑1： 以式(1)所示的衣康酸酯通过与胺类化 合物反应生成式(2)所示的化 合物； 步骤A‑2： 将式(2)所示的化 合物在还原剂作用下还原生成式(3)所示的化 合物； 步骤A‑3： 将式(3)所示的化 合物用C2H3N、 NaH处理得到式(4)所示的含氰基 类衍生物； 步骤A‑4： 将式(4)所示的氰基衍 生物与甲基肼反应得到式(5)所示的化 合物； 步骤A‑5： 将式(5)所示的化 合物用酒石酸进行拆分得到式(6)所示的化 合物； 3.根据权利要求1中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 B‑1中， 以式(6)所示的化合物和环己酮为原料， 冰醋酸为溶剂， 薄板层析跟踪反应直至 反应 完全， 得到的反应液 经萃取， 干燥， 浓 缩， 提纯得到式(7)所示的化 合物； 步骤B‑2中， 以式(7)所示的化合物和异氰酸乙酯为原料， 以反应溶剂E为溶剂， 在50℃ 条件下， 薄板层析跟踪反应直至 反应完全， 得到的反应液经萃 取， 干燥， 浓缩得到式(8)所示 的化合物。 4.根据权利要求3中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115073544 A 2B‑3中， 以式(8)所示的化合物和三氟亚胺醚糖类化合物为原料， Me3SiSO3CF3为催化剂， 选用 体积比乙腈： 二氯乙烷＝1： 1的混合溶剂， 在70℃条件下反应， 薄板层析跟踪反应直至反应 完全， 得到的反应液 经萃取， 干燥， 浓 缩， 提纯得到式(9)所示的化 合物； 步骤B‑4中， 以式(9)所示的化合物和异氰酸乙酯为原料， 并加入碱， 选用以体积比四氢 呋喃： 水＝4： 1的混合溶剂， 在10℃条件 下， 薄板层析跟踪反应直至反应完全， 得到的反应液 经萃取， 干燥， 浓 缩得到式(10)所示的化 合物。 5.根据权利要求4中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 B‑2中， 反应溶剂E为吡啶、 二甲基甲酰胺、 1,4 ‑二氧六环、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 2 ‑甲基四氢 呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二正丁醚、 甲基叔丁基 醚、 甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 乙二醇、 甘油中的一种或多种的混合物； 步骤B‑2中反应温度为10 ‑100℃； 步骤B‑4中， 所述碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 二异丙基 乙胺、 吡 啶、 醋酸钠、 醋酸钾、 磷酸钾、 磷酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 钠氢、 甲醇钾、 甲醇钠、 乙醇钾、 乙醇钠、 正丙醇钾、 正丙醇钠、 异丙醇钾、 异丙醇钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠中的任意一 种或多种的混合物。 6.根据权利要求1中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 A‑1中， 以式(1)所示的衣康酸酯和胺类化合物为原料， 采用反应溶剂A， 在加热回流条件下 进行反应， 薄板层析跟踪反应直至反应完全， 将反应液冷却至室温， 析出晶体得到式(2)所 示的化合物； 步骤A‑2中， 以式(2)所示的化合物与还原试剂反应， 选用反应溶剂B， 在室温条件下进 行反应， 薄板层析跟踪反应直至反应完全， 得到的反应液经萃取， 干燥， 浓缩， 提纯得到式 (3)所示的化 合物。 7.根据权利要求6中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 A‑3中， 以式(3)所示的化合物和乙腈为原料， 以NaH为引发剂， 选用反应溶剂C， 薄板层析跟 踪反应直至反应完全， 得到的反应液 经萃取， 干燥， 浓 缩， 提纯得到式(4)所示的化 合物； 步骤A‑4中， 以式(4)所示的化合物和甲基肼为原料， 选用反应溶剂D， 在55℃条件下， N2 保护下进行反应， 薄板层析跟踪反应直至反应完全， 得到的反应液经萃取， 干燥， 浓缩得到 式(5)所示的化 合物。 8.根据权利要求7中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 A‑5中， 以式(5)所示的化合物与D ‑二苯甲酰酒石酸反应， 选用体积比为甲醇： 二氯甲烷： 水 ＝4： 2： 1的混合溶剂， 在室温条件下进行反应， 搅拌过夜后将反应液抽滤得到式(6)所示的 化合物。 9.根据权利要求8中所述PARP抑制剂吡唑并奎啉衍生物的合成方法， 其特征在于， 步骤 A‑1中， 反应溶剂A为N,N ‑二甲基甲酰胺、 1,4 ‑二氧六环、 乙二醇、 甲醇中额一种， 反应温度为 10‑100℃； 步骤A‑2中， 还原试剂为9 ‑bbn、 乙硼烷、 硼氢化钠、 硼氢化 碘、 氧化钯、 兰尼镍； 反应溶剂B为1,4 ‑二氧六环、 四氢呋喃、 甲苯、 二甲苯、 正己烷、 环己烷、 乙酸乙酯、 N,N ‑ 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 六甲基磷酰三胺、 四氯化碳、 丙酮、 苯、 氯苯、 2 ‑甲基四氢 呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 乙醚、 乙二醇二甲醚、 乙二醇二正丁醚、 甲基叔丁基醚中的权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115073544 A 3