(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210757791.7 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 象山县第一人民医院医疗健康集团 地址 315700 浙江省宁波市象山县丹东 街 道东谷路2 91号 (72)发明人 左伟　蒋永生　史济忠　潘丽英　 谢敏涛　陈蓓琳　 (74)专利代理 机构 重庆信必达知识产权代理有 限公司 5 0286 专利代理师 刘会锋 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) C09K 11/06(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 49/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种AIE型有机光敏剂及其 合成方法和应用 (57)摘要 本发明属于有靶向能力的有机光敏剂技术 领域， 公开了一种AIE型有机光敏剂及其合成方 法和应用， 本发明以三苯胺为电子供体， 吡啶盐 为电子受体， 噻吩为电子π桥， 合成了一系列新 型的生物素受体和线粒体双靶向的AIE型有机光 敏剂。 生物素基团的引入能够 有效地增强光敏剂 对肿瘤细胞的选择性， 另 一方面， 带正电的吡啶 盐离子基团的存在可以使光敏剂进入癌细胞后 主动靶向线粒体这一重要细胞器， 进而提高了光 敏剂的光动力治疗作用。 综合这两方面的作用， 使得其在肿瘤光动力治疗药物中有很好的应用 前景。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 115232145 A 2022.10.25 CN 115232145 A 1.一种AIE型有机光敏剂， 其特 征在于， 结构通式如下： 其中： X为S或O， R为H、 卤素、 C1～C20的直链烷氧基或C1～C20的支链烷氧基。 2.根据权利要求1所述的AIE型有机光敏剂， 其特 征在于， 所述的R＝H， X＝S。 3.根据权利要求1所述的AIE型有机光敏剂， 其特 征在于， 包括如下合成方法： 步骤1， 在氩气保护下， 将1摩尔份化合物1、 1.5摩尔份5 ‑醛基‑2‑噻吩硼酸频那醇酯溶 解在1， 4‑二氧六环中， 加入3摩尔份K2CO3水溶液和 5％的催化剂Pd(PPh3)4， 得反应液， 反应 液在惰性气体氩气保护下于100℃搅拌反应12小时， 反应结束并冷却至室温后， 向反应液中 加入水， 用DCM萃取， 合并有机相并用水洗多次， 加无水硫酸镁干燥， 减压旋蒸浓缩， 粗产物 通过柱层析分离提纯， 制得化 合物2； 步骤2， 在氩气保护下， 以无水乙醇为溶剂， 加入1摩尔份化合物2， 1摩尔份化合物3， 0.2mL哌啶， 加热至回流搅拌反应2 4小时， 反应结束并冷却至室温后， 减压旋蒸浓缩， 粗产 物 通过氧化铝柱层析分离提纯， 制得化 合物4； 步骤3， 在氩气保护下， 以N,N ‑二甲基甲酰胺为溶剂， 加入1摩尔份化合物4， 2摩尔份羧 烷基取代的生物素， 5摩尔份缩合剂HATU， 3摩尔份碳酸铯， 常温搅拌反应12小 时， 反应结束 后， 得合成液， 向合成液中加入水， 用DCM萃取， 合并有机相并用水洗多次， 加无水硫酸镁干 燥， 减压旋蒸浓缩， 粗产物通过柱层析分离提纯， 往合成液中加入水， 用DCM萃取， 合并有机 相并用水洗多次， 加无水硫酸镁干燥， 减压旋蒸浓缩， 粗产 物通过柱层析分离提纯， 得到AIE 型有机光敏剂。 4.一种AIE型有机光敏剂的应用， 其特征在于， 将权利要求1所述的AIE型有机光敏剂应 用于制备肿瘤光动力治疗药物。 5.根据权利 要求4所述的AIE型有机光敏剂的应用， 其特征在于， AIE型有机光敏剂具有 近红外聚集 诱导发光性质， 且AIE型有机光敏剂在白光照射下能产生活性氧。 6.一种AIE型有机光敏剂的应用， 其特征在于， 将权利要求1所述的AIE型有机光敏剂应 用于制备靶向肿瘤 细胞及靶向细胞器线粒体的靶向药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115232145 A 2一种AIE型有机光敏剂及其合成方 法和应用 技术领域 [0001]本发明属于有靶向能力的有机光敏剂技术领域， 具体涉及一种AIE型有机光敏剂 及其合成方法和应用。 背景技术 [0002]癌症作为高死亡率、 高侵袭率、 高复发率的疾病， 威胁到了越来越多人们的生命健 康。 手术、 化疗和放疗作为传统的治疗手段在治疗效果上仍然很糟糕， 并伴有不可避免的副 作用。 因此， 开 发有效的癌症治疗 方法具有重要意义， 同时也具有挑战性。 光动力疗法(PDT) 是近年来出现的一种很有前途的癌症治疗方法， 具有无创性、 低毒性、 无初始耐药性等优 点。 [0003]PDT采用光激发光敏剂(PSs)， 通过I型(电子转移)或II型(能量转移)光化学机制 产生高细胞毒性活性氧(ROS)， ROS能迅速与生物物质相互作用， 诱导癌细胞死亡， 从而产生 治疗作用。 Ⅰ型PDT通过超氧化物歧化酶和芬顿反应产生具有细胞毒性的O2‑·和OH·， 还可 以原位产生额外的氧气， 有效 改善肿瘤缺氧环 境；Ⅱ型PDT则是光敏剂将吸收来的能量传递 给周围环境中的氧， 生成高毒性的单线态氧， 是一种高度依赖氧气的治疗方式。 线 粒体作为 真核细胞中重要的能量工厂， 不仅参与细胞内的氧化磷酸化循环， 还参与细胞信号传递、 细 胞生长、 细胞自噬以及细胞凋亡等。 线 粒体损伤或杀死宿 主至少有三种主要机制， 即通过产 生ROS或促炎信号或通过线粒体膜通透性。 有趣的是， 线粒体作为能量来源， 对PDT产生的 ROS更加敏感， 在P DT诱导细胞凋亡的早期就会受到损伤。 [0004]荧光成像技术在生物体内的应用极为广泛， 凭借其快速响应、 出色的时间分辨率、 卓越的灵敏度、 操作简单和良好的重现性等优点成为不可缺少的可视化分析工具。 与可见 光相比， 近红外(NI R)荧光成像被认 为更利于生物成像， 对细胞的光损伤更小， 光散射更低， 穿透深度更深， 信噪比更高。 而常见的有机小分子荧光探针(如卟啉、 酞菁等)因其平面刚性 π共轭结构和较差的水溶性导致聚集荧光猝灭(ACQ)和ROS产生不足， 极大的影响了它们在 光动力治疗中的应用。 由唐本忠院士提出的AIE分子因其在聚集态下表现出明亮的荧光发 射和优秀的ROS产生能力， 很好的解决了荧 光猝灭和ROS产生能力不足的问题。 [0005]传统的有机光敏剂还存在着靶向性不足的问题， 对于正常细胞和癌细胞没有区分 能力， 生物素受体在快速增殖的癌细胞表面常表现为过度表达。 因此在光敏剂分子结构 中 引入生物素基团， 可以与肿瘤细胞表面过表达的受体相结合， 达到增强光敏剂靶向能力的 效果。 [0006]因此， 为了开发具有优异光动力治疗效果的光敏剂， 本发明人设计并合成一类基 于生物素受体和线粒体双靶向的AIE型有机光敏剂。 发明内容 [0007]本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题， 本发明的目的是提供一种AIE型有 机光敏剂及其 合成方法和应用。说　明　书 1/7 页 3 CN 115232145 A 3