(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 20221076904 4.5 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 中国药科大学 地址 210009 江苏省南京市 鼓楼区童家巷 24号 (72)发明人 莫然　张经纬　王广基　董鹤　 洪晓丹　 (74)专利代理 机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 专利代理师 黄欣 (51)Int.Cl. A61K 9/14(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/52(2017.01) A61K 45/06(2006.01)A61P 1/16(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 组合药物金属有机杂化纳米组装体及其应 用 (57)摘要 本发明公开了一类组合药物金属有机杂化 纳米组装体及其应用， 属于生物医药技术领域。 所述杂化纳米组装体由组合药物与金属离子通 过离子相互作用形成； 所述组合药物 为抗病毒药 物与抗炎保肝药物的组合， 或者化疗 药物与化疗 增敏剂的组合； 所述金属离子选自Mg2+、 Ca2+、 ZrO2+、 HfO2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cu2+、 Cu+、 Zn2+、 Pt2+、 Pt4+、 Pt6+、 Gd3+、 GdO+、 Ag+。 本发明将组合药物作 为有机成分与金属离子通过简单混合制备杂化 纳米组装体， 不仅能够延长药物的体内半衰期， 提升药物在病灶部位的浓度， 还能够维持固定的 药物比例， 实现同步的药动学和组织分布， 从而 增强组合药物的协同治 疗效果。 权利要求书1页 说明书14页 附图16页 CN 115120561 A 2022.09.30 CN 115120561 A 1.组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 由组合药物与金属离子通过离子 相互作用形成； 所述组合药物为抗病 毒药物与抗炎保肝药物的组合， 或者化疗药物与化疗增敏剂的组 合； 所述金属离子选自Mg2+、 Ca2+、 ZrO2+、 HfO2+、 Mn2+、 Fe2+、 Fe3+、 Cu2+、 Cu+、 Zn2+、 Pt2+、 Pt4+、 Pt6+、 Gd3+、 GdO+、 Ag+； 所述抗病毒药物、 抗炎保肝药物、 化疗药物、 化疗增敏剂的药物分子含有膦酸基团 ‑ PO3H2或磷酸基团 ‑OPO3H2， 或者经化学修饰后含有磷酸基团 ‑OPO3H2。 2.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述抗病 毒 药物选自替诺福韦、 恩替 卡韦、 拉夫米定、 替比夫定或阿德福韦。 3.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述抗炎保 肝药物选自甘 草酸、 甘草次酸、 异甘草酸镁、 甘草酸铵、 甘 草酸二铵、 水飞蓟 素、 双环醇、 硫普 罗宁或青 霉胺。 4.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述化疗药 物选自喜树碱、 10 ‑羟基喜树碱、 7 ‑乙基‑10‑羟基喜树碱、 伊立替康、 拓扑替康、 长春碱、 长春 新碱、 长春瑞滨、 长春地辛、 阿糖胞苷、 吉西他滨、 安西他滨、 5 ‑氟尿嘧啶、 氟代脱氧尿苷酸、 6‑巯基嘌呤、 甲氨蝶呤、 阿霉素、 表阿霉素、 阿柔比星、 柔红霉素、 米托蒽醌、 紫杉醇、 多西紫 杉醇、 尼莫司汀、 替尼泊苷、 依托泊苷、 氨鲁米特或美法仑。 5.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述化疗增 敏剂选自全反式维甲酸、 1,3 ‑顺式维甲酸、 9 ‑顺式维甲酸、 视黄醇、 视黄醛、 维莫德吉、 三氧 化二砷、 硫化砷、 戈洛帕米、 奎尼丁、 维拉帕米、 氯丙嗪、 环孢菌素A、 利血平、 地高辛、 胺 碘酮、 黄体酮、 木黄酮、 他莫昔芬、 非洛地平、 硝苯地平、 红霉素、 氟芬那酸、 地尔硫卓、 伐司朴达、 比 立考达、 依克立达、 唑喹达、 洛伐他汀、 辛伐他汀、 阿托伐他汀、 瑞舒伐他汀、 姜黄素、 人参皂 苷、 艾曲波帕、 烟曲霉毒素C、 拉帕替尼、 新 生霉素、 柳氮磺胺吡啶或非布索坦。 6.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述抗病 毒 药物、 抗炎保肝药物、 化疗药物、 化疗增敏剂的药物分子与修饰的磷酸基团 ‑OPO3H2之间有响 应性连接臂。 7.根据权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述组合药 物金属有机杂化纳米组装体还 含有药学上可接受的辅料。 8.根据权利要求7所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体， 其特征在于： 所述药学上 可接受的辅料选自聚乙二醇、 聚乙烯基吡咯烷酮、 泊洛沙姆、 聚乙烯醇、 聚噁唑啉、 维生素E 聚乙二醇琥珀酸酯、 胆固醇、 大豆卵磷脂、 Igepal  CO‑520或十六烷基三甲基溴化铵。 9.权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体在制备慢性乙型肝炎治疗药物 中的应用。 10.权利要求1所述的组合药物金属有机杂化纳米组装体在制备肿瘤治疗药物中的应 用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115120561 A 2组合药物金属有机杂化纳米组装 体及其应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一类组合药物金属有机杂化纳 米组装体 及其应用。 背景技术 [0002]近十年来的临床实践和探索性研究表明， 单一的治疗方式无法有效治疗一些生理 复杂的难治疾病。 因此， 难治性疾病的治疗方法已经从单一疗法向联合治疗方向转变， 提高 可用治疗方案的效率。 联合治疗是一种广泛应用的疾病治疗策略， 通过联合使用已有的疾 病缓解疗法或新药物来增加可能的治疗增益， 具有可接受的理论依据、 良好的安全性和有 效性特征。 联合疗法可以改变不同的生物学途径、 减少所需的有效治疗剂量、 降低耐药性以 及降低治疗的总体成本 。 [0003]慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染引起的慢性疾病， 目前仍无法治愈。 持续的乙肝 病毒感染会引起肝脏炎症， 导致肝纤维化和肝硬化， 最 终会发展为肝癌造成生命危险。 临床 上广泛使用的核苷类抗病毒药物可长期有效抑制病毒的复制而抑制乙肝疾病的恶化， 但对 于病毒侵袭已产生的慢性炎症无效。 临床上间隔服用抗病毒 药物和保肝药物并非一种理想 的联合给药方式， 仍有待改善。 将抗病毒和抗炎保肝的药物组合共递送用于慢性乙型肝炎 的联合治疗可以改善现有 治疗策略的不足。 [0004]恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的重大疾病， 肿瘤干样细胞(CSCs)是肿 瘤组织中一类具有自我更新和自我分化能力的异质性细胞。 研究表明， CSCs是导致肿瘤化 疗耐药、 复发和转移的重要因素。 为了克服肿瘤耐药性， 化疗增敏剂的和化疗药物的联合治 疗策略利用化疗增敏剂降低耐药肿瘤的化疗抗 性， 显示出增强的治疗效果。 [0005]联合药物治疗的实现需要将多种治疗药物在单个载体中有效整合， 而不是简单的 混合， 才能产生有利的协同的治疗作用， 并维持联合治疗的特异 性和持久性。 快速发展的生 物材料和纳米技术为联合药物共递送提供了研究基础， 使几种药物通过简单物理吸附或化 学相互作用共负载到一个递送载体中而不损失药物活性成为可能。 纳米载体可以延长药物 的体内半衰期， 有助于递送药物到达病灶部位， 增强治疗效果并降低毒副作用。 将两个药物 共负载于一个纳米载体中， 能够使不同药物在治疗过程中在空间和时间上 的一致， 具有同 步的药代动力学和生物分布， 从而能够达到协同的治疗效果。 虽然目前一些纳米载体(包括 脂质体、 聚合物纳米粒、 树状大分子、 无机纳米粒)被开 发用于药物联合递送， 但实际存在的 载药率低、 合成/制备 方法复杂等问题限制了其在组合药物递送中的应用。 [0006]因此， 仍需开发制备方法简单、 载药率高且能够负 载不同组合药物的载体平台， 用 于组合药物共递送。 发明内容 [0007]本发明的目的是提供一种由组合药物与金属离 子共组装的杂化纳米组装体。 [0008]本发明的另一目的是提供上述杂化纳米组装体在制备慢性乙型肝炎或肿瘤治疗说　明　书 1/14 页 3 CN 115120561 A 3