(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210756348.8 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 四川大学 地址 610044 四川省成 都市一环路南 一段 24号 (72)发明人 傅湘辉　邹赛兰　田艳　 (74)专利代理 机构 西安正华恒远知识产权代理 事务所(普通 合伙) 61271 专利代理师 黄鑫 (51)Int.Cl. A61K 31/517(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01) (54)发明名称 雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的 应用 (57)摘要 本发明公开了雷替曲塞在制备靶向CHMP3基 因的药物中的应用。 该药物可通过靶向CHMP3基 因抑制肝癌细胞的生长、 侵袭和/或迁移。 本发明 首次筛选鉴定出了小分子化合物雷替曲塞可靶 向结合CHMP3， 并证明了雷替曲塞可通过靶向 CHMP3抑制肝癌细胞的体外生长和迁移。 雷替曲 塞将在CHMP3相关的抗病毒感染及其他肿瘤治疗 领域有望取得良好的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115025097 A 2022.09.09 CN 115025097 A 1.雷替曲塞或其水合物、 盐或衍 生物在制备靶向C HMP3基因的药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述药物通过靶向CHMP3基因治疗由CHMP3 基因诱导的病症。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述病症为肝癌、 胰腺癌、 胸腺癌或弥漫性 大B细胞淋巴瘤。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 药物通过靶向CHMP3基因抑制肝癌细胞的 生长、 侵袭和/或迁移。 5.一种肝癌抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂包括作为活性成分的雷替曲塞或其水合 物、 盐或衍 生物， 以及其在药 学上可接受的辅料。 6.一种用于治疗与CHMP3相关的抗病毒感染的药物， 其特征在于， 所述药物以靶向 CHMP3基因的雷替曲塞或其水合物、 盐或衍生物作为活性 成分， 并包括其在药学上可接受的 辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025097 A 2雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药工程技术领域， 具体涉及一种雷替曲塞在制备靶向CHMP3基 因的药物中的应用。 背景技术 [0002]转运必需内体分选复合物(endosomal  sorting  complex  required  for  transport， ESCRT)是细胞内的一类重要的分子机器， 在维持细胞正常生理功能的运转方面 发挥了不可或缺的作用。 它能够介导细胞膜蛋白的溶酶体降解及胞外囊泡(sEV)的合成与 分泌， 广泛参与肿瘤、 神经退行性疾病、 感染性疾病等许多人类疾病的发生发展过程。 ES CRT 由ESCRT‑0、 ESCRT‑Ⅰ、 ESCRT‑Ⅱ、 ESCRT‑Ⅲ、 ATP酶复合物Vp s4和其它一些辅助组分构 成。 其 中， ESCRT ‑Ⅲ复合物在sEV形成、 胞质分裂、 病毒出芽、 自体内吞、 细胞自噬、 胞膜损伤 修复以 及胞内信号 转导等诸多细胞进程中均发挥重要调控作用。 [0003]ESCRT‑III复合物主要包括CHMP4B、 CHMP3和CHMP2A三个核心亚基及一些其他组 分。 研究发现， ESCRT ‑III是ESCRT分子机器中最古老、 最保守的一个成员， 即使在古细菌中 也发现了ESCRT ‑III复合体和 Vps4蛋白的类似物。 此外， 不同于其他ESCRT组分， ESCRT ‑III 并不是一个稳定的复合物， 当处于未激活状态时， 其组分在细胞内保持游离单体状态； 一旦 被激活， 其各个亚单位会相互结合并组装成为复合物发挥功能。 在众多物种中， ESCRT ‑III 复合体在细胞分裂及质膜裂解过程中都发挥了十 分重要的调控作用。 在ES CRT依赖的sEV生 物发生过程中， ESCRT ‑III的基本功能为通过将其核心亚基CHMP4B、 CHMP3和CHMP2A组装形 成膜结合螺旋， 从而介导膜变形和断裂来驱动膜收缩， 最终导致质膜衍生的sEV的释放； 同 时， 有研究发现ESCRT ‑III同样参与调控ESCRT非依赖的sEV的分泌过程。 除了介导sEV的生 物发生及分泌过程， ESCRT ‑Ⅲ还可参与有丝分裂末期质膜分离、 病毒出芽、 质膜修复、 神经 元剪枝、 核膜重塑等 生理过程。 [0004]作为ESCRT‑Ⅲ的核心组分， 目前已有研究报道指出在人类和其他生物中， CHMP3在 维持细胞膜完整性、 细胞间信号传递和细胞分裂中发挥着关键作用。 并且研究发现抑制 CHMP3的蛋白功能可干扰小鼠和猴子体内HIV病毒和埃博拉病毒等有包膜病毒的复制， 破坏 了有包膜病毒离开受感染细胞的能力， 从而抑制了宿主体内的病毒感染过程。 但目前尚未 见针对靶向CHMP3基因的相关报道。 发明内容 [0005]针对现有技术中的上述不足， 本发明提供雷替曲塞在制备靶向CHMP3基因的药物 中的应用， 本发明根据CHMP 3蛋白结构， 通过计算机高通量虚拟 筛选分析预测出一系列可靶 向CHMP3的小分子化合物， 并进一步利用体外实验鉴定及验证了小分子化合物雷替曲塞 (Raltitrexed)可靶向结合CHMP3。 同时， 利用肝癌细胞模型证实了雷替曲塞可通过靶向 CHMP3发挥抑制肝癌发展的作用。 [0006]为实现上述目的， 本发明解决其 技术问题所采用的技 术方案是：说　明　书 1/5 页 3 CN 115025097 A 3