(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210755456.3 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区枫林路180号 (72)发明人 沈坤堂　孙建益　高晓东　张强　 (74)专利代理 机构 上海伯瑞杰知识产权代理有 限公司 312 27 专利代理师 范艳静 (51)Int.Cl. A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 CDK7靶向抑制剂在制备治疗胃肠间质瘤的 药物中的应用 (57)摘要 本发明提供了一种CDK7靶向抑制剂在制备 治疗胃肠间质瘤的药物中的应用， CDK7靶向抑制 剂为THZ1， THZ1通过转录调控信号通路抑制胃肠 间质瘤细胞的增殖， 诱导细胞周期停滞并促进细 胞凋亡， 随着 浓度的增加显著抑制胃肠间质瘤细 胞的增殖， 随着作用时间的延长显著抑制胃肠间 质瘤细胞的增殖， THZ1通过抑制胃肠间质瘤的 RNA聚合酶II的转录调控， 抑制基因的转录表达， 该药物是以THZ1为主要有效成分制备的药物， 还 包括药学上可接受的载体； THZ1可显著抑制胃肠 间质瘤荷瘤裸鼠的生长， 转录组测序及后续生化 实验验证表明： CDK7靶向抑制剂 THZ1通过转录调 控信号通路抑制胃肠间质瘤细胞增殖活性， 具有 生物安全性。 权利要求书1页 说明书8页 序列表2页 附图5页 CN 115025096 A 2022.09.09 CN 115025096 A 1.一种CDK7靶向抑制剂在制备治疗胃肠间质瘤的药物中的应用， 所述CDK7靶向抑制剂 为THZ1。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述THZ1通过转录调控信号通路抑制胃肠 间质瘤细胞的增殖， 诱 导细胞周期停滞并促进细胞凋亡。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于： 所述THZ1随着浓度的增加显著抑制胃肠间 质瘤细胞的增殖。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特 征在于： 所述THZ1的浓度为5 0‑100nmol/L。 5.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于： 所述THZ1随着作用时间的延长显著抑制胃 肠间质瘤 细胞的增殖。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特 征在于： 所述THZ1的作用时间为24 ‑72h。 7.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述THZ1通过抑制胃肠间质瘤的RNA聚合 酶II的转录调控， 抑制基因的转录表达 。 8.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述药物是以THZ1为主要有效成分制备的 药物。 9.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于： 所述药物还 包括药学上可接受的载体。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115025096 A 2CDK7靶向抑制剂在制备治疗胃肠间质瘤的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物技术领域， 具体涉及一种CDK7靶向抑制剂在制备治疗胃肠间质瘤 的药物中的应用。 背景技术 [0002]胃肠间质瘤(gastr ointestinal‑stromal‑tumor,GIST)仅约占消化道恶性肿瘤的 1‑2％， 但其发病 早期往往不伴随临床症状， 超过20％的患者诊断时已出现远处转移。 胃肠 间质瘤危险度根据肿瘤部位、 大小、 核分裂像及是否破裂划分。 胃肠间质瘤危险度越高， 其 复发预后也越差。 虽然目前内镜早期诊断、 手术切除及酪氨酸激酶抑制剂的应用显著降低 了胃肠间质瘤患者的术后复发率。 但对于高危或远处转移胃肠 间质瘤患者， 其预后仍然较 差， 报道其10年无复发生存率及总生存率分别约为7 ‑9％和19.4 ‑23％。 酪氨酸激酶受体抑 制剂(TKI)伊马替尼(Imatinib,IM)将晚期GIST患者19 个月的中位生存时间延长至57个月， 伊马替尼也成为靶向药物治疗实体瘤的典范。 然而随着临床实践的开展， 我们发现靶向治 疗存在局限性： 首先是伊马替尼临床总获益率可达84％， 但约50％患者在接受IM治疗后2年 内出现继发性耐药； 其次， 虽然针对二次突变的后线 药物如舒尼替尼、 瑞戈非尼以及最新的 四线药物瑞派替尼相继问世， 但仅能分别带来5.6月、 4.8月以及6.3个月的无进展生存； 此 外， TKI作为靶向药物， 其对肿瘤细胞的活性抑制作用大于细胞毒性作用。 因此， 寻找 新的药 物靶点和用于治疗胃肠间质瘤的有效药物迫在眉睫。 [0003]细胞周期是细胞增殖的基本过程， 其调控细胞从静止期转向细胞分裂增殖期， 而 细胞周期失控是恶性肿瘤发生进展的重要原因之一。 周期蛋白依赖性激酶(cyclin ‑ dependent  kinases,CDK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一， 为细胞周期调控机制中 的核心分子。 CDK家族蛋白在细胞周期的启动和各个时期的转换调节中发挥重要作用， 其机 制主要为CDK与细胞周期蛋 白(Cyclin)结合形成复合物， 调控下游基因磷酸化。 其中， CDK7 为一特殊的CDK家族分子， 其不仅可通过磷酸化其他CDK家族成员调控细胞周期， 同时其也 参与细胞内基因转录调控。 CDK7为转录因子IIH(transcription  factor II H)的催化亚 基， 其通过磷酸化RNA聚合酶II(RNA  polymerase  II)的C端ser2、 ser5和ser7位点， 最终调 节基因转录起始。 然 而， CDK7在胃肠间质瘤中的作用机制和治疗效果尚未 见报道。 发明内容 [0004]针对现有技术中的不足， 本发明的目的是提供一种CDK7靶向抑制剂在制备治疗 GIST的药物中的应用。 [0005]为达到上述目的， 本发明的解决方案是： [0006]一种CDK7靶向抑制剂在制备治疗GIST的药物中的应用， CDK7靶向抑制剂为THZ1， 其结构式如下：说　明　书 1/8 页 3 CN 115025096 A 3