(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210778750.6 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 卫仕宠物营养 研究院 （芜湖） 有限公 司 地址 241204 安徽省芜湖市繁昌区繁昌经 济开发区宠物用品产业基地3号楼1层 (72)发明人 柏华松　王占忠　吕少骏　谢颖　 (74)专利代理 机构 北京东方盛凡知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11562 专利代理师 陈月霞 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 9/113(2006.01) A61K 31/202(2006.01) A61K 47/44(2017.01)A61K 47/14(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 一种D-半乳糖修饰的α-亚麻酸肝靶向纳米 乳液及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻 酸肝靶向纳米乳液及其制备方法和应用， 属于宠 物抗肿瘤药物技术领域。 通过 以α‑亚麻酸为活 性功能因子， D ‑半乳糖为靶向配体， 壳聚糖为桥 接α‑亚麻酸和靶向配体D ‑半乳糖的靶向增强因 子， 显著提升活性因子的生物利用度及作用效 果。 本发明制备的负载α ‑亚麻酸的肝靶向纳米 乳液属于食品级材料的范畴， 具有无毒、 可生物 降解、 生物相容性好的优点， 在食品及医药领域 具有广阔的应用前景。 本发明制备的D ‑半乳糖修 饰的α‑亚麻酸肝靶向纳米乳 液粒径为40 ‑80nm， 具有易被体内细胞吸收的特性， 显著增强吸收利 用度， 并允许大幅度提高活性组分负载量。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 115006347 A 2022.09.06 CN 115006347 A 1.一种D‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝靶向纳米乳液的制备方法， 其特征在于， 包括以下 步骤： (1)内水相的制备： 将D ‑半乳糖和壳聚糖溶于水， 得到内水相； (2)混合油相的制备： 将α ‑亚麻酸与油相混合， 得到混合油相； (3)W/O纳米乳液的制备： 将所述 内水相、 表面活性剂和助表面活性剂混合均匀， 加入所 述混合油相， 乳化， 制得W/O纳米乳液； (4)W/O/W纳米乳液的制备： 将所述W/O纳米乳液、 表面活性剂和助表面活性剂混合均 匀， 加入水， 制得W/O/W纳米乳液， 即为D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝靶向纳米乳液。 2.根据权利 要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中所述D ‑半乳糖、 壳聚糖和水 的质量比为(1～5):(1～3):(5 00～1000)。 3.根据权利要求1所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤(2)中所述油相为乙酸异戊酯。 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 所述α ‑亚麻酸与所述乙酸异戊酯的质 量比为(1～3):(10 0～300)。 5.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)和步骤(4)中： 所述助表面活 性剂为乙醇； 所述表面活性剂为聚乙二醇甘油蓖麻酸酯和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或两 种。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中所述表面活性剂为聚乙二 醇甘油蓖麻酸酯和聚氧乙烯蓖麻油按质量比1:(1～3)混合所得的混合物； 步骤(4)中所述 表面活性剂为聚乙二醇甘油蓖麻酸酯和聚氧乙烯蓖麻油按质量比1:(5～8)混合所得的混 合物。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)中所述内水相、 表面活性剂和 助表面活性剂的质量比为(3～4):(5～8):1； 内水相、 表 面活性剂和助 表面活性剂的混合物 与所述混合油相的质量比为1:(4～8)。 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)中所述W/O纳米乳液、 表面活 性剂和助表面活性剂的质量比为(3～4):(5～8):1； W/O纳米乳液、 表面活性剂和助表面活 性剂的混合物与所述水的质量比为1:(5～15)。 9.一种根据权利要求1～8任一项所述D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝靶向纳米乳液的制 备方法制得的D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝靶向纳米乳液。 10.权利要求9所述的D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝靶向纳米乳液在制备宠物肝肿瘤靶 向药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115006347 A 2一种D‑半乳糖修饰的 α‑亚麻酸肝靶向纳米乳液及其制备方 法 和应用 技术领域 [0001]本发明涉及宠物抗肿瘤药物技术领域， 特别涉及一种D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝 靶向纳米乳液及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]近年来， 肿损伤及肝肿瘤成为困扰宠物的一类肝部疾病， 越来越多的犬猫肝部位 出现损伤及肿瘤， 并且种类也不尽相同， 宠物犬猫肝肿瘤是犬猫易 发生的十大肿瘤之一， 极 大地威胁宠物犬猫的生命健康。 α ‑亚麻酸(ALA)具有降低血糖血压， 预防心脑血管疾病， 调 节血脂， 抗炎、 促进损伤肝细胞的再生， 抗肿瘤生长等生理功能。 身体组织肿瘤受到A LA及其 衍生物DHA的作用， 从而抑制肿瘤的生长， 使肿 瘤不断地缩小。 开发添加α ‑亚麻酸的动物功 能性饲料具有很好的开 发前景。 但由于A LA具有三个不饱和双键， 在 储存和递送过程中极容 易被氧化， 因而影响其生物利用度。 因此， 将其负载到递送载体保护A LA， 在储存和递送阶段 减少氧化损伤， 提高A LA的生物利用度和递送效率。 为进一步 实现活性 成分在目标区域的有 效释放， 针对性治疗， 提高利用率， 可以采用受体特异性识别配体的靶向作用实现靶向作 用， 提高α ‑亚麻酸作用的目标性。 [0003]去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是动物肝细胞表面过表达的受体， 是定位于肝细胞 表面的主要生物靶点， 组成结构末端 带有半乳糖或乙酰半乳糖胺残基的糖蛋白容易被特异 性识别， 在良好的生理条件下具有高亲和力和高稳定性， 糖蛋白受体的主要功能是通过糖 蛋白的识别、 结合和内吞作用来 维持血清糖蛋白稳态， 通过 受体介导的内吞作用内化后， 在 核内体的酸 性环境中解离并最终降解。 [0004]半乳糖化靶向递送系统是近年来靶向给药系统研究的热点。 以半乳糖为端基的药 物及药物载体具有去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)介导的肝实质细胞靶向性， ASGPR能特异性 识别末端带有半乳糖残基或乙酰半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋白， 并与之相结合。 如何利用 ASGPR配基修饰一些外源性功能物质， 设计合成一系列基于ASGPR受体介导的靶向给药系 统； 以实现负载物高效递送到目标细胞， 有效作用治疗， 从而减少对健康组织的毒副作用， 制备出具有高效力的结合物来进行肿瘤的靶向治疗， 是本领域亟 待解决的技 术问题。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种D ‑半乳糖修饰 的α‑亚麻酸肝靶向纳米乳液及其制备 方法和应用。 通过以α ‑亚麻酸为活性功能因子， D ‑半乳糖为靶向配体， 壳聚糖为桥接α ‑亚麻 酸和靶向配 体D‑半乳糖的靶向增强因子， 显著提升活性因子的生物利用度及作用效果。 [0006]为实现上述目的， 本发明提供了如下技 术方案： [0007]本发明技术方案之一： 提供一种D ‑半乳糖修饰的α ‑亚麻酸肝靶向纳 米乳液的制备 方法， 包括以下步骤： [0008](1)内水相的制备： 将D ‑半乳糖和壳聚糖溶于水， 得到内水相；说　明　书 1/7 页 3 CN 115006347 A 3