(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210770724.9 (22)申请日 2022.06.30 (71)申请人 江苏省肿瘤医院 地址 210029 江苏省南京市玄武区百子亭 42号 (72)发明人 王平　朱必清　武雅琴　陈曾　 高玮　 (74)专利代理 机构 南京瑞弘专利商标事务所 (普通合伙) 32249 专利代理师 梁天彦 (51)Int.Cl. C07K 14/575(2006.01) A61K 38/22(2006.01) A61K 33/243(2019.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种提高胃癌顺铂化疗敏感性的多肽及其 应用 (57)摘要 本发明提供了一种提高胃癌顺铂化疗敏感 性的多肽及其应用， 属于生物医药技术领域。 本 发明所述的多肽来源于前体蛋白胸腺肽β4 (TYB4)的第2 ‑17位， 通过实验发现所述的多肽与 胃癌细胞耐药密切相关， 经本发 明所述多肽处理 的耐药胃癌细胞， 顺铂作用后呈现显著诱导耐药 的胃癌细胞凋亡， 抑制耐药胃癌细胞的活性与迁 移的功能， 且对正常胃黏膜细胞没有明显的毒副 作用。 本发明所述的多肽具有免疫原性小， 组织 渗透性强， 生产成本低廉， 以及易于修饰增强体 内稳定性和生物活性等优点。 因此， 将其应用于 抗肿瘤领域具有广阔的临床应用前景， 为胃癌治 疗药物的开发提供了新的方向。 权利要求书1页 说明书9页 序列表1页 附图4页 CN 115141267 A 2022.10.04 CN 115141267 A 1.一种抗肿瘤多肽， 其特 征在于： 所述的多肽的序列如SEQ  ID NO.1所示。 2.根据权利要求1所述的多肽， 其特征在于： 所述的多肽来源于其前体 蛋白胸腺肽β 4的 第2‑17位的氨基酸序列。 3.权利要求1 ‑2任一项所述的多肽 在制备抗肿瘤药物中的应用。 4.一种抗肿瘤药物， 其特 征在于： 所述的药物包括权利要求1 ‑2任一项所述的多肽。 5.根据权利要求 4所述的药物， 其特 征在于： 所述的药物还 包括药学上可接受的载体。 6.根据权利要求4所述的药物， 其特征在于： 所述的肿瘤包括膀胱癌、 胃癌、 结肠和直肠 癌、 乳腺癌、 食道癌、 肺癌、 淋巴瘤、 胰腺癌或睾丸癌。 7.权利要求1 ‑2任一项所述的多肽 在制备提高胃癌顺铂化疗敏感性药物中的应用。 8.一种提高胃癌 顺铂化疗敏感性的药物， 其特征在于： 所述的药物包括权利要求1 ‑2任 一项所述的多肽。 9.权利要求1 ‑2任一项所述的多肽与顺铂联用在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.一种抗肿瘤药物， 其特征在于： 所述的药物包括权利要求1 ‑2任一项所述的多肽和 顺铂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115141267 A 2一种提高胃癌顺铂化疗敏感性的多肽及其应用 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药技术领域， 具体涉及 一种提高胃癌顺铂化疗敏感性的多肽及 其应用。 背景技术 [0002]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下， 局部组织细胞增生所形成的新生物， 根据 新生物的细胞特性及对机体的危害性程度， 又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。 恶 性肿瘤可分为癌和肉瘤， 癌是指来源于上皮组织的恶性肿瘤， 肉瘤是指间叶组织， 包括纤维 结缔组织、 脂肪、 肌肉、 脉管、 骨和软骨组织等， 发生的恶性肿瘤， 如由大肠黏膜上皮形成的 恶性肿瘤称为大肠黏膜上皮癌， 简称大肠癌， 由皮肤上皮形成的称皮肤上皮癌， 简称皮肤癌 等等。 肿瘤在发生进展的过程中形成了特殊的生物学功能， 包括无限增殖， 对生长抑制基因 的逃避， 细胞凋亡抑制， 诱 导血管生成及激活侵 袭与转移等。 [0003]胃癌是一种发病率较高的恶性肿瘤， 其发病率位于恶性肿瘤中的第4位， 在肿瘤相 关死亡原因中居第2位。 手术联合顺铂(Cisplatin,DDP)为代表的铂类化合物 为基础的化疗 方案是胃癌治疗的主要手段， 但中晚期胃癌5年生存率仍低于30％， 肿瘤 对顺铂的原发性耐 药和获得性耐药现象限制了其临床应用， 且顺铂耐药的肿瘤细胞也会对其他化疗药物产生 交叉耐药性。 因此， 研制提高顺铂化疗敏感性因子， 使化疗反应率得以提升， 副作用降至最 低， 则可使胃癌 患者在化疗治疗中获益， 具有重大临床价 值。 [0004]虽然顺铂对机体有毒副作用， 但由于其杀伤肿瘤的广泛性及有效性， 目前仍应用 于许多肿瘤中， 特别是一些实体瘤的治疗， 如肺癌、 胃癌、 头颈部肿瘤、 卵巢癌等。 顺铂是一 种细胞周期非特异 性药物， 它的作用机理是进入细胞内， 顺铂分子中的Cl ‑被水分子取代水 合形成水化物， 与细胞内的亲核物质如核酸、 含巯基蛋白反应， 铂原子以共价键的形式与 DNA嘌呤N7结合链内交联或链间交联， 诱导DNA双联损伤， 触发细胞凋亡。 顺铂引发胃癌耐药 的分子机制复杂， 包括： ①腺苷三磷酸结合 盒转运蛋白(ABC)以主动运输的形式将化疗 药物 进行跨膜转运， 当多药耐药相关蛋白调节剂或化疗增敏剂与ABC蛋白(如P ‑糖蛋白、 多药耐 药相关蛋白)结合就会减少其对化疗药物的外排， 提高化疗药物的细胞内浓度， 由此增强药 物对肿瘤细胞 的作用， 此类多药耐药相关蛋白调节剂或化疗增敏剂包含： 钙离子通道阻滞 剂(维拉帕米及其衍生物)、 环孢菌素(环孢菌素A及其衍生物)、 钙调蛋白抑制剂(三氟丙嗪 等吩噻嗪类化合物)、 抗疟药(如奎宁)等； 目前， 应用此类药物逆转肿瘤细胞的多药耐药表 型， 增加化疗药物对肿瘤细胞的作用已开始进入临床试验， 但其严重的肾脏毒性、 肝脏毒 性、 胃肠道反应以及神经系统反应限制 了临床应用； ②谷胱甘肽S转移酶的解毒效应， 使化 疗药物失效， 如酸性GST； ③DNA拓扑异构酶的活性异常， 如以ToP Ⅱ为靶点的药物， 通过与 DNA结合交联形成共价复合物， 导致肿瘤细胞死亡， 这类药物包括依托泊苷、 替尼泊苷和多 柔比星等； ④癌基因p53突变及凋亡相关通路等。 然而， 以上化疗增敏药物并未在临床取得 满意疗效， 且 存在对正常组织尤其 肝肾功能的毒副作用而无法在临床大规模应用。 [0005]目前， FDA和EMA已经批准了20多个抗肿瘤肽， 其中Kyprolis、 SomaKitTOC、说　明　书 1/9 页 3 CN 115141267 A 3