(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210769175.3 (22)申请日 2022.07.01 (71)申请人 江苏医药职业学院 地址 224008 江苏省盐城市解 放南路283号 (72)发明人 张明光　王佳　朱永强　 (74)专利代理 机构 北京思创大成知识产权代理 有限公司 1 1614 专利代理师 高爽 (51)Int.Cl. C07F 9/6558(2006.01) A61K 31/675(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 一种2-氨基-4-氨基芳基磷 氧基嘧啶化合物 及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于药物领域， 涉及一种2 ‑氨基‑4‑ 氨基芳基磷氧基嘧啶化合物及其制备方法与应 用。 所述2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物 为式I所示化合物： 其中， R1选自卤素或者C1‑C4烷 基； R2选自H或者C1‑C4烷基。 本发明所涉及的一类 2‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶衍生物及其药学 上可接受的盐具有显著的抗肿瘤活性， 药理学实 验表明， 本发明的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧 啶衍生物对人非小细胞肺癌细胞H1975、 人乳腺 癌细胞MDA ‑MB‑231有显著的抑制作用， 且对野 生 型细胞显示出较高的选择性， 具有开发抗肿瘤药物的潜力。 权利要求书3页 说明书15页 CN 115260234 A 2022.11.01 CN 115260234 A 1.一种具有抗肿瘤活性的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物， 及其药学上可接受 的盐， 所述2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化 合物为式I所示 化合物： 其中， R1选自卤素或者C1‑C4烷基； R2选自H或者C1‑C4烷基。 2.根据权利要 求1所述的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物， 其特征在于， R1选自Br 或者CH3； R2选自H或者C H3。 3.根据权利要求1所述的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物， 其特征在于， 所述2 ‑ 氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化 合物选自以下化 合物中的至少一种： 2‑((5‑溴‑2‑((2‑甲氧基‑5‑甲基‑4‑(4‑吗啉基哌啶 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨 基)苯基)二甲基氧化膦； 2‑((2‑((2‑甲氧基‑5‑甲基‑4‑(4‑吗啉代哌啶 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑甲基嘧啶 ‑4‑基) 氨基)苯基)二甲基氧化膦； 2‑((5‑溴‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑吗啉代哌啶 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯基) 二甲基氧化膦； 2‑((2‑((2‑(2‑甲氧基‑4‑(4‑吗啉代哌啶 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑甲基嘧啶 ‑4‑基)氨基) 苯基)二甲基氧化膦。 4.权利要求1‑3中任意一项所述的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 通过式II中间体和式I II中间体通过缩合反应a得到： 权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115260234 A 2其中R1、 R2如权利要求1或2所定义； 所述式II中间体通过以下步骤b制备 得到： 所述式III中间体通过以下步骤c和d制备 得到： 5.根据权利要求4所述的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物的制备方法， 其特征在 于， 步骤a中所用的催化剂选自氢氧化钠、 三乙胺、 N,N ‑二异丙基乙胺、 叔丁醇钾和甲醇钠 中的一种或多种； 步骤b中， 利用式IV化合物的嘧啶环上氯与磷氧基苯胺上的氨基在溶剂中， 一定的碱催 化剂条件下发生取代反应得到式II中间体， 所述溶剂 选自乙腈、 二氯甲烷、 四氢呋喃和甲苯 中的一种或多种， 所述碱催化剂选自氢氧化钠、 三乙胺、 N,N ‑二异丙基乙胺、 叔丁醇钾和甲 醇钠中的一种或多种； 步骤c中， 式V化合物与哌啶基吗啉化合物在碱催化下缩合得到式VI化合物， 所述碱选 自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 三乙胺、 吡啶、 4 ‑二甲胺基吡啶和DBU中的一种或多种； 步骤d中， 式VI化合物的硝基经还原反应得到式III中间体， 所述还原反应的还原剂选 自氢气、 水合 肼、 甲酸铵、 硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种。 6.权利要求1 ‑3中任意一项所述的2 ‑氨基‑4‑氨基芳基磷氧基嘧啶化合物在制备治疗 肿瘤的药物和/或制备肿瘤 细胞抑制剂中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为EGFR介导的癌症； 优选为非小 细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肝癌、 皮肤癌、 上皮细胞 癌、 胃肠间质瘤、 白血病、 组织细胞性淋巴癌、 鼻咽癌、 头颈部肿瘤、 结肠癌、 直肠癌和胶质瘤 中的至少一种。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤为EGFR  L858R/T790M/C797S突变 的非小细胞肺癌。 9.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述肿瘤细胞为人非小细胞肺癌细胞权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115260234 A 3