(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210767038.6 (22)申请日 2022.07.01 (71)申请人 曲阜师范大学 地址 273165 山东省济宁市曲阜市 静轩西 路57号 (72)发明人 刘金锋　武玉婷　张沛　王丽艳　 刘西成　车程川　杨革　 (74)专利代理 机构 济南泉城专利商标事务所 37218 专利代理师 陈娟 (51)Int.Cl. C07F 17/02(2006.01) A61K 31/555(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种三明治构型的靶向线粒体的有机金属 铱配合物及其制备方法、 应用 (57)摘要 本发明涉及金属铱配合物， 属于化学制药领 域， 具体涉及一种三明治构型的靶向线粒体的有 机金属铱配合物及其制备方法、 应用。 本发明提 供的其结构式如式(I)~(III)所示： 本发明提 供的三明治构型金属铱配合物， 能够定位于线粒 体， 诱导其功能性障碍从而导致癌细胞的凋亡， 抗癌活性高， 选择性好， 且不易产生耐药性； 该系 列配合物具有良好的抗癌活性， 体外抗癌活性优 于顺铂， 稳定性好， 为抗癌金属配合物的开发和 研究提供了新的策略和实验基础。 本发明提供的 制备方法， 合成效率高， 制备的目标配合物可 以 在细胞内的线粒体内积累以诱 导细胞早期凋亡。 权利要求书3页 说明书7页 附图3页 CN 115057893 A 2022.09.16 CN 115057893 A 1.一种三明治构型的靶向线粒体的有机金属铱配合物， 其特征在于， 其结构式如式(I) ~(III)所示： 。 2.一种线粒体靶向型异核金属有机铱配合物的制备方法， 其特征在于， 通过金属铱二 聚体D1、 D2、 D3分别与二茂铁二苯基膦配体反应得到式I~III所示目标配合物， 具体反应路 线如下： 。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述配合物为式 （I） 时， 通过以下方法 制备而成： （1） 将30 mL无水甲醇加到微波消解罐中， 超声5  min， 然后倒出用吹风机吹干， 取0.5  g 三氯化铱水合物、 1,2,3,4,5 ‑五甲基环戊二烯0.75  mL依次加入消解罐中， 然后将20  mL无 水甲醇加入混合体系中， 超声5  min； 向混合体系中鼓氮气， 放入微波消解仪消解， 完成消解 后取出， 将上清液倒入准备好的烧杯中， 罐中固体用冰甲醇洗涤， 洗涤液倒入前一步烧杯 中； 在罐中加入二氯甲烷溶解剩余晶体， 未参与反应的三氯化铱过滤除去， 然后 将溶液旋干 得产品； 含洗涤液 的烧杯中溶液旋干， 冰甲醇洗涤， 二氯溶解， 过滤除未参与反应的三氯化 铱， 滤液中加入8  mL正己烷， 8 mL无水乙醚， 放入 冰箱结晶， 制的D1； （2） 将50.0  mg铱二聚体D1， 69.6  mg二茂铁二苯基膦配体和81.9  mg六氟膦酸铵置于 100 mL希莱克瓶中， 抽真空通氮气， 注入40  mL甲醇， 65℃下搅拌24  h， 点板检测反应完之 后， 减压蒸馏除去溶剂， 用二氯甲烷溶解， 过滤， 采用乙腈/正己烷/醚扩散法纯化得到配合 物 （I） 。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述配合物为式 （II） 时， 通过以下方 法制备而成：权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115057893 A 2（1） 提前用金属钠丝对四氢呋喃进行无水处理备用， 向圆底烧瓶中加入4.4  mL （29.5  mmol） 2,3,4,5 ‑四甲基‑2‑环戊烯酮， 加入40  mL 提前处理好的无水四氢呋喃， 快速搅拌条 件下向混合体系加入12.8  mL， 浓度为80  mmol的3 M 苯基溴化镁， 混合物回流3  h， 搅拌完 毕冷却至 室温加入到盛有60  mL 冰水的烧杯中， 向烧杯中缓慢加入40  mL 浓盐酸， 搅拌0.5   h； 用无水乙醚萃 取选取黄 色有机层， 萃 取后用无水碳酸钠干燥， 真空浓缩得到粗产 物， 用石 油醚作为洗脱剂进 行柱层析纯化， 选取第一个点即中间产物A； 将30  mL 无水甲醇加到微波 消解罐中， 超声  5 min， 吹干， 取0.5  g三氯化铱水合物、 0.88  g中间产物A依次加入消解罐 中， 然后将20  mL 无水甲醇加 入混合体系中， 超声5  min ； 向混合体系中鼓氮气， 放入微波 消解仪消解， 完成消解后取出， 将上清液倒入准备好的烧杯 中， 罐中固体用冰甲醇洗涤， 洗 涤液倒入前一步烧杯中； 罐中加入二氯甲烷溶解剩余晶体， 未参与反应的三氯化铱过滤除 去， 然后将溶液旋干得产品； 含洗涤液的烧杯中溶液旋干， 冰甲醇洗涤， 二氯溶解， 过滤除未 参与反应的三氯化铱， 滤 液中加入8ml 正己烷， 8ml无 水乙醚， 放入 冰箱结晶， 制得D2； （2） 将50.0  mg铱二聚体D2， 60.2  mg二茂铁二苯基膦配体和70.9  mg六氟膦酸铵置于 100 mL希莱克瓶中， 抽真空通氮气， 注入40  mL甲醇， 65℃下搅拌24  h， 点板检测反应完之 后， 减压蒸馏除去溶剂， 用二氯甲烷溶解， 过滤， 采用乙腈/正己烷/醚扩散法纯化得到配合 物 （II） 。 5.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1） 中， 所述中间产物A的结构式 为： 。 6.根据权利 要求2所述的制备方法， 其特征在于， 所述配合物为式 （III） 时， 通过以下方 法制备而成： （1） 向干燥的  Schlenk 瓶中加入11.4  g （48.9 mmol） 4‑溴代联苯， 瓶口用螺纹翻口塞 密封， 抽真空充氮气， 反复进行三次； 抽取110  mL 提前干燥好的无水四氢呋喃加入到 Schlenk 瓶中， 氮气氛围下， 将反应体系置于 ‑78℃条件下保持1  h； 向反应体系中加入30.6   mL、 浓度为32.5  mmol的1.6  M 正丁基锂， 保温搅拌3  h， 加入8.14  g 2,3,4,5‑四甲基‑2‑环 戊烯酮， 保持低温搅拌1  h； 混合物常温搅拌12  h， 将混合物用稀盐酸酸化至  pH=4， 加入50  mL水搅拌1  h， 分离有机层， 用无水乙醚萃取水层 （50  mL×3） ， 合并有机层后用无水硫酸镁 干燥， 抽滤， 无水乙醚洗涤沉淀， 收集滤液； 真空浓缩得油状液体， 置于室温下固化， 用120   mL的正己烷无水乙醇溶液溶解固体产物， 加热条件下至固体完全溶解， 旋转蒸发成过饱和 溶液， 放入冰箱过夜， 收集固体用冰甲醇洗涤固体的纯品中间产物B， 真空干燥； 将30  mL 无 水甲醇加到微波消解罐中， 超声5  min， 吹干， 取0.5  g 三氯化铱水合物、 1.3  g 中间产物B 依次加入消解罐中， 然后将20  mL无水甲醇加入混合体系中， 超声5  min； 向混合体系中鼓氮 气， 放入微波消 解仪消解， 完成消 解后取出， 将上清液倒入准备好的烧杯 中， 罐中固体用冰 甲醇洗涤， 洗涤液倒入前一步烧杯中； 在罐中加入二氯甲烷溶解剩余晶体， 未参与反应的三 氯化铱过滤除去， 然后将溶液旋干得产品； 含洗涤液的烧杯 中溶液旋干， 冰甲醇洗涤， 二氯 溶解， 过滤除未参与反应的三氯化铱， 滤液中加入8ml正己烷， 8ml无水乙醚， 放入冰箱结晶， 制得D3； （2） 将50.0  mg铱二聚体D3， 51.7  mg二茂铁二苯基膦配体和60.8  mg六氟膦酸铵置于权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115057893 A 3