(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210765125.8 (22)申请日 2022.07.01 (71)申请人 天津医科 大学 地址 300070 天津市和平区气象台路2 2号 (72)发明人 巨丹丹　刘淑静　王艺成　罗明艳　 赵世虎　修东铭　 (74)专利代理 机构 天津耀达律师事务所 12 223 专利代理师 侯力 (51)Int.Cl. A61K 49/00(2006.01) A61K 49/18(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多 功能上转换纳米晶及其制备方法 (57)摘要 本发明提供用 于荧光和磁共振成像引导光 热治疗的多功能上转换纳米晶及其制备方法， 所 述纳米晶的化学式为NaYbF4:Y3+/Gd3+/RE3+。 其制 备方法为： 向油酸、 酒精和氢氧化钠溶液中加入 氟化铵溶液和稀土硝酸盐溶液， 充分搅拌后转移 至反应釜中， 在高压、 低温和短时间下 获得产物， 经洗涤、 干燥后即得稀土离子掺杂上转换纳米 晶。 本发明提供制备方法具有工艺简单、 耗时短、 高量产的优势。 本发明提供的纳米晶在近红外光 的激发下可进行上转换发光， 纳米体系内的Gd3+ 可作为磁共振成像造影剂， 六棱 薄片或短棒状结 构使其具有高光热转换效率。 本发 明提供的单一 纳米晶具有双模式荧光和磁共振成像， 在引导光 热治疗有广阔的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115252824 A 2022.11.01 CN 115252824 A 1.一种用于荧光和磁共振成像引 导光热治疗的多功能上转换纳米晶， 其特征在于： 所 述上转换纳米晶体 为稀土离子掺杂的磁性晶体， 化学式为NaYbF4:Y3+/Gd3+/RE3+， RE3+为Er3+、 Tm3+或Ho3+中的一种或者任意组合。 2.根据权利要求1所述的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米 晶， 其特征在于： 所述上转换纳米晶体呈薄片或短棒状， 薄片厚度在35nm～45nm之间， 径向 长度为20 0nm～300nm； 短棒轴向长度为80nm～ 230nm， 径向长度为5 0nm～110nm。 3.根据权利要求1所述的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米 晶， 其特征在于： 所述上转换纳米晶体的 晶相为六 方晶相。 4.根据权利要求1所述的用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米 晶， 其特征在于： 所述上转换纳米晶体在950～1000nm波 段光的激发下能够实现上转换可见 光。 5.一种用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶的制备方法， 包括 以下步骤： 步骤1、 配置浓度为0.2g/mL的氢氧化钠(NaOH)溶液， 然后将油酸和 无水乙醇加入NaOH 溶液中， 搅拌均匀得到 淡黄色溶液； 所述NaOH溶液、 油酸和无 水乙醇的体积比为3:10:10； 步骤2、 将摩尔浓度为2mol/L的NH4F溶液缓慢滴加到步骤1所述淡黄色溶液中， 之后搅 拌， 得到均匀混合溶 液； 所述NH4F溶液与步骤1中的无 水乙醇体积比为1:5； 步骤3、 按照权利要求1所述上转换纳米晶化学式称量稀土硝酸物粉末溶于去离子水 中， 搅拌均匀形成透明的稀土硝酸盐混合溶 液； 所述稀土硝酸物为硝酸镱、 硝酸钆、 硝酸钇、 硝酸铥、 硝酸铒和硝酸钬的混合物， 其摩尔 百分比为(5 0‑79)： (20‑40)： (0‑9)： (0‑1)： (0‑2)： (0‑1)； 步骤4、 将稀土硝酸盐溶 液滴入步骤2混合溶 液中并搅拌均匀形成乳白色悬浮溶 液； 步骤5、 将步骤4的混合悬浮溶液转移到内衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热 反应， 反应结束后， 待反应釜自然冷却至室温， 将产物洗涤烘干得到白色固体粉末， 即稀土 离子掺杂磁性上转换纳米晶。 6.根据权利要求5所述用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶的 制备方法， 其特征在于： 经化学反应后稀土硝酸物中的Gd3+、 Yb3+以及Er3+、 Tm3+、 Ho3+三种离 子中的任意一种、 两种或三种离子可以同时掺杂到氟化物基质材料中， 其中Gd3+作为造影 剂、 Yb3+作为敏化剂、 Er3+、 Tm3+、 Ho3+三种离子中的任意一种、 两种或三种离子作为激活剂， 实 现单一材质具 备磁性和光驱动的荧 光可见光性质。 7.根据权利要求5所述用于荧光和磁共振成像引导光热治疗的多功能上转换纳米晶的 制备方法， 其特征在于水热反应的温度是160～200℃， 反应时间为2.5～3.5h， 具有工艺简 单、 耗时短、 高量产的优势。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115252824 A 2用于荧光和磁共振成像 引导光热治疗的多功能上转换纳米晶 及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于无机纳米材料和生物医学的交叉领域， 具体涉及一种具有双模式荧光 成像和磁共 振成像引导 光热治疗的稀土 离子掺杂磁性上转换纳米晶及其制备 方法。 背景技术 [0002]光热治疗(PTT)作为非入侵的方式引发肿瘤消融以治疗肿瘤疾病的新模式已经成 为一个新的研究热点。 肿瘤组织因其复杂独特 的微环境和代谢活动， 单一的光热治疗模式 可能存在肿瘤位置信息的非准确获取导致损伤周围健康组织的局限性， 致使光热治疗效果 并不如预期理想。 多模式成像配合光热治疗能够准确获取肿瘤位置信息， 有效地促进肿瘤 消融， 且几乎不会损伤健康组织得到了广泛关注。 纳米材料因其多功能性、 易制备、 高稳定 性等性质可用于构建肿瘤诊断和治疗的复合探针， 在生物医学领域， 如肿瘤的早期诊断和 高效治疗等， 表现出巨大的应用潜力。 因此， 构建具有多模式成像能力和高光热转换效率的 单一纳米结构材 料在生物医学治疗领域有重大研究价 值。 [0003]在论文方面， 2016年， Z.Gao等人合成了Fe3O4@CS‑ICG/DOX纳米复合材料， 其中， Fe3O4@CS和ICG在肿瘤处表现出磁共振成像和荧光成像， 在近红外光激发下实现对肿瘤的光 热治疗(DaltonTrans.,45,19519 ‑19528， 2016)。 2017年， H.Zhang等人通 过了在Fe3O4@C核上 原位生长卟啉 ‑金属有机骨架(PMOF)， 其中Fe3O4@C用作T2加权磁共振(MR)成像和光热疗法 剂， PMOF进行荧光成像， 实现在荷瘤小鼠模型中荧光和MR双模态成像引导的PTT治疗 (Sci.Rep.7,44153,2017)。 2019年， X.Hu等人设计制备了Gd螯合共轭聚合物基治疗性纳米 材料， 利用该聚合物的低带隙供体 ‑受体在体内可提供荧光成像， 并通过纳米材料中Gd3+可 用于MRI成像检查。 将该材料给小鼠给药后， 小鼠肿瘤位置显示出的荧光 强度和MR强信号抑 制肿瘤生长(Th eranostics,9(14):4168 ‑4181,2019)。 近期， X.Ch en等人基于静电和配位相 互作用制备了无载体多组分自组装纳米系统(MnAs ‑ICG纳米钉)， 完成在单一纳米体系中磁 共振成像和荧光 成像引导的光热治疗的能力。 然而， 迄今为止， 利用荧光和磁共振成像引导 的光热治疗多集中于有机小分子纳米材料复合材料， 具有双模式荧光成像和磁共振成像引 导光热治疗的无负载稀土离子掺杂 薄片状磁性上转换纳米晶及其制备方法的研究还没有 报到。 [0004]在专利方面， 2016年， 深圳大学杨海鹏发明了一种核壳型多功能纳米材料， 其内核 为上转换纳米发光材料， 外壳为碱性锰化合物， 所述内核与外壳之 间还沉积有纳米金颗粒。 上转换纳米材料可实现荧光标记； 碱性锰化合物， 进入肿瘤细胞后， 碱性锰化合物分解为 MRI造影剂Mn2+用于磁共振成像； 纳米晶具有光 热作用(201610149181.3)。 2019年， 上海大学 孙丽宁等人发明了锰锌铁氧体包覆的磁性上转换发光纳米材料， 上转换纳米晶部分为 NaGdF4或NaNdF4层， 使其可以在近红外波 长激发下产生荧光， Gd离子和Mn离子的存在使得材 料具有磁性， 用于磁共振成像造影剂， 该材料同时具备光热效应， 有望用于癌症治疗等医学 领域(201911115285.2)。 2021年， 福建医科大学孟超肝胆医院的刘小龙等人发明了一种类说　明　书 1/5 页 3 CN 115252824 A 3