(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210777228.6 (22)申请日 2022.07.01 (71)申请人 烟台大学 地址 264005 山东省烟台市莱山区清泉路 32号 (72)发明人 杨刚强　任瑞银　秘晓亮　李双　 王云霄　谢昊　于丽萍　谭帅　 马奕琦　黄鑫茹　张鲁玉　刘文佳　 孙淼　邢慕琼　许婧菲　 (74)专利代理 机构 浙江千克知识产权代理有限 公司 33246 专利代理师 冷红梅 (51)Int.Cl. C07J 43/00(2006.01) C07J 51/00(2006.01)C07J 33/00(2006.01) A61K 31/58(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 Pyxinol酰胺衍生物及其制备方法以及在药 物领域中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种Pyxinol酰胺衍生物及其 制备方法， 其结构式如式I所示， 或式I所示的化 合物在药学上可接受的盐， 并公开了Pyxinol酰 胺衍生物及其医学上可接受的盐， 在制备肿瘤耐 药逆转剂/肿瘤药物增敏剂， 或制备包含可药用 载体的肿瘤耐药逆转剂/肿瘤药物增敏剂中的应 用。 本发明公开的Pyxinol酰胺衍生物具有显著 的抗肿瘤耐药逆转能力及抑制P ‑糖蛋白功能的 活性。 同时在体外代谢稳定性评价中表现出更长 的半衰期， 可有效增加药物的活性利用时间， 进 而提高化 合物成药的稳定性。 权利要求书2页 说明书8页 CN 115181154 A 2022.10.14 CN 115181154 A 1.一种Pyxinol酰胺衍生物， 其特征在于其结构式如式I所示， 或式I所示的化合物在药 学上可接受的盐， 式I中， K为0或C1～C10的亚 烷基， K为0时， 代 表R直接连接在羰基上； R是未取代或者环上有1个以上取代基A的含有S原子的C3～C8的杂环基或杂环芳基， 所 述杂环基或杂环芳基中含有硫原子， 或者含有硫原子以及N、 O原子中的一种或两种； 所述取代基A为C1～C 3的烷基、 氨基、 Boc保护基或Boc保护的氨基。 2.如权利要求1所述的Pyxi nol酰胺衍生物， 其特 征在于所述K为0或C1～C4的亚 烷基。 3.如权利要求1所述的Pyxinol酰胺衍生物， 其特征在于所述含有S原子的C3～C8的杂 环基或杂环芳基为噻 唑烷基、 噻 唑基、 噻吩基或1,2 ‑二硫戊环基。 4.如权利要求1所述的P yxinol酰胺衍生物， 其特征在于所述R为N ‑Boc‑噻唑烷基、 1,2 ‑ 二硫戊环基、 2 ‑甲基‑3‑噻吩基或2 ‑N‑Boc‑氨基噻唑。 5.如权利要求1所述的Pyxinol酰胺衍生物， 其特征在于所述Pyxinol酰胺衍生物为下 列之一的化 合物： 6.如权利要求1～5之一所述的Pyxinol酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于所述方法 为： 式5所示的(20S,24R) ‑环氧达玛烷 ‑12β,25‑二醇‑3‑胺和式6所示的羧酸类化合物， 在 O‑苯并三氮唑 ‑四甲基脲六氟磷酸酯和三乙胺的作用下， 进行酰胺反应， 制得式I所示的 Pyxinol酰胺衍生物；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115181154 A 2反应式如下式所示： 7.如权利要求1～5之一所述的Pyxinol酰胺衍生物及其医学上可接受的盐， 在制备肿 瘤耐药逆转剂 /肿瘤药物增敏剂， 或制备包含可药用载体的肿瘤耐药逆转剂 /肿瘤药物增敏 剂中的应用。 8.如权利 要求8所述的应用， 其特征在于Pyxinol酰胺衍生物及其医学上可接受的盐在 制备克服P ‑糖蛋白介导的肿瘤耐药逆转剂 /肿瘤药物增敏剂或制备包含可药用载体的肿瘤 耐药逆转剂/肿瘤药物增敏剂中的应用。 9.如权利 要求1～5之一所述的Pyxinol酰胺衍生物及其医学上可接受的盐在制备抗肿 瘤药物中的应用， 所述应用的方法中， 所述抗肿瘤药物包括临床抗肿瘤药物和肿瘤耐药逆 转剂/肿瘤药物增敏剂， 所述的肿瘤耐药逆转剂/肿瘤药物增敏剂为式(I)所示的Pyxinol酰 胺衍生物及其医学 上可接受的盐。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征在于所述的肿瘤为乳腺癌、 结肠癌、 宫颈癌、 肝癌、 胃癌或肺癌； 所述的临床抗肿瘤药物为 紫杉醇。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115181154 A 3